当一个临床研究得到阴性结果时，研究者典型的第一反应是：什么出错了？治疗是否真的无效？是否还有一线希望？接下来该怎么做? 

新英格兰医学杂志发表的一篇文章，列举了试验的主要结局为阴性时，应该考虑的问题[1]。

今天我们来讨论第6个问题：“试验实施过程是否存在缺陷？”。一个临床试验的实施过程对结局的影响至关重要，否则，很有可能造成药物的真实疗效被稀释、甚至被完全掩盖。

下面我们将以TOPCAT试验为例，来谈谈试验实施过程存在缺陷对实验结局的影响。

TOPCAT试验是第一项评估螺内酯对射血分数保留的心力衰竭（HFPEF）临床效果的随机双盲试验，涉及6个国家（阿根廷、巴西、加拿大、格鲁吉亚、俄罗斯和美国）的233个中心。试验纳入3445例左室射血分数至少为45%、在过去1年有住院史或过去60天内利钠肽（BNP）水平升高）的症状性心力衰竭患者。随机分为螺内酯组（15-45 mg/d）及对照组，随访3.5年。试验主要结局为心血管死亡、心脏骤停或心衰住院的复合终点。

整体分析，发现试验结局阴性

通过平均3.3年的治疗，螺内酯组和安慰剂组主要结局发生率分别为18.6%和20.4%，结果无统计学差异（HR=0.89; 95% CI, 0.77-1.04; P=0.14）[2]。

从以上数据来看，此次临床试验无疑又是一次失败的尝试。但是，结果并非如此简单。

对部分地区数据分析，试验结局阳性

研究者对数据进行Post Hoc analysis分析时发现， 1678名俄罗斯和格鲁尼亚患者相比其他1767名美洲国家患者主要结局的发生要少，存在明显的地区差异。并且，如果只对四个美洲国家患者的数据进行分析发现，螺内酯可降低HFPEF患者主要结局发生风险（HR=0.82; 95% CI, 0.69-0.98; P=0.026）[3]。