两项瑞德西韦治疗新冠肺炎的临床试验启动,来看试验方案!

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作者:龚志忠

 

2020年1月31日,新英格兰医学杂志(NELM)发表了一篇题为“First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States”的文章,介绍了美国首例确诊的新型冠状病毒(2019-nCoV)肺炎患者。医生在对该病人进行治疗的过程中,给予了尚未获批的药物Remdesivir(瑞德西韦,吉利德在研药物)进行试验性治疗,发现患者的病情迅速得到了控制和好转。

 

Remdesivir(GS-5735),是由吉利德(Gilead)公司开发研制的用于治疗埃博拉病毒和马尔堡病毒感染的药物,它是一种新型核苷酸类似物前药,属于病毒RdRp蛋白的抑制剂,Remdesivir在体内作为RdRp蛋白的底物,掺入到病毒合成的新RNA链中,从而阻断病毒基因组的合成,达到有效抑制病毒复制的作用。

 

Remdesivir目前是仍处于临床试验阶段的试验性药物,在此前的体外实验中,Remdesivir显示出广谱的抗病毒作用,对包括埃博拉病毒、冠状病毒、丙肝病毒、HIV病毒在内的多种病毒都有显著的抑制作用。按照吉利德公司的说法,目前针对Remdesivir治疗埃博拉病毒感染的II期临床试验中,效果良好。而由于2019-nCoV的结构与埃博拉病毒类似,研究人员对Remdesivir同样能够有效治疗新型冠状病毒肺炎抱有很大的希望。

 

图为Remdesivir化学结构式

 

此次由首都医科大学作为申办方,中国医学科学院作为合作方,中日友好医院曹彬教授牵头的Remdesivir治疗新型冠状病毒肺炎的临床试验,已经于2020年2月5日在中国武汉金银潭医院等多家收治新型冠状病毒肺炎患者的医院中正式开展。该临床试验共包括2个项目,分别针对轻症/中症患者、重症患者,评价Remdesivir在治疗新型冠状病毒肺炎中的有效性和安全性。

 

Remdesivir治疗轻症或中症2019-nCoV肺炎随机临床试验方案

 

(临床试验登记编号:NCT04252664)

ClinicalTrials.gov链接:

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04252664

 

1、研究设计:随机、双盲、安慰剂对照的多中心III期临床试验

1.1 研究类型:临床研究(干预)

1.2 预计样本量:308人

1.3 分组:随机

1.4 干预:平行干预

1.5 隐匿:患者、医护人员、研究人员、结局评估人员

1.6 预计开始招募时间:2020年2月5日

1.7 预计结果截止日期:2020年4月10日

1.8 预计研究完成日期:2020年4月27日

 

2、研究分组

2.1 实验组:患者入组第1天给予Remdesivir200mg负荷剂量,之后每天静脉注射100mg,持续治疗9天

2.2 对照组:患者入组第1天给予安慰剂200mg负荷剂量,之后每天静脉注射100mg,持续治疗9天

 

3、结局指标

 

3.1 主要结局指标

临床治愈时间(Time to Clinical Recovery,TTCR)(时间窗:至28天)

 

(1)TTCR定义:以小时为单位,定义为从开始治疗到发热、呼吸频率、血氧饱和度恢复到正常水平,咳嗽缓解,且持续72小时以上。

 

(2)症状缓解恢复到正常的标准:

  • 发热:腋温≤36.6℃,或口腔温度≤37.2℃,或直肠温度或耳温≤37.8℃

  • 呼吸频率:≤24次/分(室内空气下)

  • 血氧饱和度:>94%(室内空气下)

  • 咳嗽:轻度或无(咳嗽程度按“重度、中度、轻度、无”进行分级)

 

3.2 次要结局指标

(1)全因死亡(时间窗:至28天)

(2)呼吸加重的发生频率(时间窗:至28天)

定义为在室内空气下SPO2≤94%或PaO2/FiO2<300mmHg,且需要吸氧或更高级的呼吸机支持。

(3)退烧时间(针对入组时发热的患者)(时间窗:至28天)

(4)咳嗽转为轻度或不再有咳嗽症状的时间(针对入组时存在重度或中度咳嗽的患者) (时间窗:至28天)

(5)呼吸困难转为轻度或无呼吸困难的时间(呼吸困难按“重度、中度、轻度或无”分级,针对入组时存在重度或中度呼吸困难的患者)(时间窗:至28天)

(6)需要吸氧或无创通气的频率(时间窗:至28天)

(7)上呼吸道咽拭子2019-nCoV RT-PCR检测转为阴性的时间(时间窗:至28天)

(8)上呼吸道咽拭子中2019-nCoV病毒载量的减少量(通过病毒载量曲线下面积进行评估)(时间窗:至28天)

(9)需要机械通气的频率(时间窗:至28天)

(10)严重不良事件的发生频率(时间窗:至28天)

 

4、入组标准

4.1 年龄≥18岁,并签署知情同意书

4.2 经实验室检查(RT-PCR)确认为2019-nCoV感染阳性

4.3 胸部影像检查证实累及肺组织

4.4 因为以下原因住院:

  • 发热:腋温≥36.7℃,或口腔温度≥38.0℃,或直肠温度或耳温≥38.6℃

  • 呼吸频率:在室内空气下>24次/分或有咳嗽症状(二者至少存在1项)

4.5 距离发病时间≤8天

4.6 受试者同意并愿意接受被随机分配至任何一个治疗组

4.7 受试者同意在完成该研究的第28天之前不参加其他任何在研药物研究

 

5、排除标准

5.1 医生认为参与本项研究不符合受试者最大利益,或存在任何不能保证本研究方案安全执行的情况

5.2 患有严重的肝脏疾病(如Child Pugh评分≥C级、AST超过正常上限值5倍)

5.3 室内空气下SaO2/SPO2≤94%,或PaO2/FiO2<300mgHg

5.4 已知对Remdesivir药物存在过敏反应

5.5 已知存在重度肾功能不全(估计肾小球滤过率≤30mL/min/1.73m)或正在接受连续性肾脏替代治疗、血液透析、腹膜透析的患者

5.6 怀孕或母乳喂养中,或用药前检查妊娠结果阳性的患者

5.7 将在72小时内被转移到不是本次研究地点的另一家医院

5.8 在筛查评估之前的30天内接受过任何针对2019-nCoV的其他试验性治疗(超说明书用药、同情用药或试验相关)

 

Remdesivir治疗重症2019-nCoV肺炎随机临床试验方案

(临床试验登记编号:NCT04257656)

ClinicalTrials.gov链接:

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04257656

 

1、研究设计:随机、双盲、安慰剂对照的多中心III期临床试验

1.1 研究类型:临床研究(干预)

1.2 预计样本量:452人

1.3 分组:随机

1.4 干预:平行干预

1.5 隐匿:患者、医护人员、研究人员、结局评估人员

1.6 预计开始招募时间:2020年2月5日

1.7 预计结果截止日期:2020年4月3日

1.8 预计研究完成日期:2020年5月1日

 

2、研究分组

2.1 实验组:患者入组第1天给予Remdesivir200mg负荷剂量,之后每天静脉注射100mg,持续治疗9天

2.2 对照组:患者入组第1天给予安慰剂200mg负荷剂量,之后每天静脉注射100mg,持续治疗9天

 

3、结局指标

 

3.1 主要结局指标

临床改善时间(Time to Clinical Improvement,TTCI)(时间窗:至28天)

 

(1)TTCI定义:以天为单位,定义为从开始治疗到住院情况降低2个级别所需要的时间。

 

(2)住院情况按严重程度分为6级

  • 6级:死亡

  • 5级:ICU,需要ECMO(体外膜肺氧合)和/或IMV(有创机械通气)支持治疗

  • 4级:ICU或住院,需要NIV(无创通气)或HFNC(高流量鼻导管给氧)治疗

  • 3级:住院,需要吸氧,但不需要NIV或HFNC治疗

  • 2级:住院,不需要吸氧治疗

  • 1级:出院

 

3.2 次要结局指标

(1)住院情况(时间窗:7、14、21、28天)

按照上述分级,分别在7、14、21、28天对患者进行住院情况的评估

(2)到出院的时间或至NEWS(National Early Warning Score)≤2分持续24h的时间(时间窗:28天)

(3)全因死亡(时间窗:28天)

(4)机械通气的持续时间(时间窗:28天)

(5)ECMO的持续时间(时间窗:28天)

(6)吸氧的持续时间(时间窗:28天)

(7)住院时间(天)(时间窗:28天)

(8)上呼吸道或下呼吸道咽拭子2019-nCoV RT-PCR检测结果转为阴性的时间(时间窗:28天)

(9)上呼吸道或下呼吸道咽拭子中2019-nCoV病毒载量的减少量(通过病毒载量曲线下面积进行评估)(时间窗:28天)

(10)严重药物不良事件的发生频率(时间窗:28天)

 

4、入组标准

4.1 年龄≥18岁,并签署知情同意书

4.2 经实验室检查(RT-PCR)确认为2019-nCoV感染阳性

4.3 胸部影像检查证实累及肺组织

4.4 在室内空气下SaO2/SPO2≤94%,或PaO2/FiO2<300mgHg

4.5 距离发病时间≤12天

4.6 受试者同意并愿意接受被随机分配至任何一个治疗组

4.7 受试者同意在完成该研究的第28天之前不参加其他任何在研药物研究

 

5、排除标准

5.1 医生认为参与本项研究不符合受试者最大利益,或存在任何不能保证本研究方案安全执行的情况

5.2 患有严重的肝脏疾病(如Child Pugh评分≥C级、AST超过正常上限值5倍)

5.3 室内空气下SaO2/SPO2≤94%,或PaO2/FiO2<300mgHg

5.4 已知对Remdesivir药物存在过敏反应

5.5 已知存在重度肾功能不全(估计肾小球滤过率≤30mL/min/1.73m)或正在接受连续性肾脏替代治疗、血液透析、腹膜透析的患者

5.6 怀孕或母乳喂养中,或用药前检查妊娠结果阳性的患者

5.7 将在72小时内被转移到不是本次研究地点的另一家医院

5.8 在筛查评估之前的30天内接受过任何针对2019-nCoV的其他试验性治疗(超说明书用药、同情用药或试验相关)

 

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