重症患者的救命稻草--ECMO:从科普讲起,再谈谈如何从中寻找临床研究思路

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作者:李健民

 

近期网络有两件事让ECMO这种医学技术进入了普罗大众的视野。第一是2018年2月的微信长文《流感下的北京中年》,文中作者的岳父从小小的感冒,到感染未知的流感病毒,最后发展到肺炎,即使用上了ECMO这种医疗技术,还是没逃过阴阳两隔的结果。

 

其二是这次新冠肺炎疫情,ECMO成功救治了不少重症患者,被称之为重症患者“最后救命稻草”。那么什么是ECMO?我们医护人员该怎么从这项技术入手,寻找临床研究的创新点从而创作自己的文章。不同于网上众多的视频课程,这篇文章就ECMO一个细致的方向,讲述方法学和统计学的实践与应。文章较长,主要讲述以下几个内容

 

1、ECMO的简单科普

2、该如何从中寻找临床研究的思路

3、简单介绍一篇中文推荐意见和一篇中文的临床研究,分析其中方法学和统计学思路

4、分析两篇英文临床研究的方法学和统计学思路

 

一、ECMO科普

 

ECMO全称extracorporeal membrane oxygenation,是体外生命支持(extracorporeal life support,ECLS)技术的一种,用于部分或完全替代患者心肺功能,使其得以充分休息,从而为原发病的诊治争取时间。

 

说到ECMO就不得不提到ICU病房与体外生命支持技术。ICU与其他科室最大的区别就是拥有完善的体外生命支持技术。譬如肺不好了,有呼吸机;心脏不好了,有IABP(主动脉内球囊反搏);肝不好了,有人工肝;肾不好了,有CRRT(连续肾脏替代疗法);但是呼吸机的问题是,正压通气压力高、潮气量大,会对循环系统产生抑制作用,也会产生相关肺损伤、感染、纤维化等并发症。

 

而且呼吸机也只是给肺提供更多的氧气,而不是替代肺工作,如果肺本身就存在严重的换气障碍,那么呼吸机也是无能为力的。对于IABP,它只占心脏输出量的20%左右,当遇到重症患者时便束手无策。尤其是现在的常规循环支持技术缺少对右心的有效支持技术。

 

那有没有一种技术像CRRT完全替代肾工作一样,完全替代肺和心脏呢?这个时候ECMO应运而生了。这项技术1950年代出现,在1990年代在国外广泛开展,但在国内起步较晚,前期主要应用于心脏病领域,在呼吸衰竭领域的应用则源于2009年新型 H1N1流感在国内的流行和重症病例的集中出现。

 

ECMO治疗分为静脉-静脉体外膜氧合(VV-ECMO)和静脉-动脉体外膜氧合模式(VA-ECMO)。前者提供呼吸支持,后者提供呼吸和循环支持,本文只重点讲ECMO在呼吸衰竭方面的研究

 

VV ECMO

 

从静脉端引血,经膜肺氧合后,从静脉端回输,为患者提供呼吸支持

 

常用插管端选择:

引血管:股静脉

供血管:颈内静脉

 

VA ECMO 

 

从静脉端引血,经膜肺氧合后,从动脉端回输,为患者提供循环支持

 

常用插管端选择:

引血管:股静脉

供血管:股动脉

 

 ECMO机器本尊

 

呼吸衰竭的病人往往都用上了呼吸机和抗生素等治疗,他们的肺就像一个得病的运动员,医生给它不断地打兴奋剂,催促它在跑步机不间断地跑。它也很想休息一下,可是它不敢啊,它一休息,它的主人就会缺氧而死了。可不要小瞧了休息,休息是对于肺来说非常重要的过程。疾病中的抗生素等药物治疗只能起到辅助作用,最重要还是患者的自身修复功能。

 

故而,ECMO除了肺保护的功能,还可以通过降低通气频率、降低潮气量、降低跨肺压,甚至降低体温,使肺休息。不过ECMO也不是万能,如果患者本身年纪大、基础疾病重,肺经过一段时间休息也恢复不了,那么ECMO也只是让病人一直“苟且”地“活着”而已。

 

二、如何寻找研究思路

 

到这里,ECMO的科普就结束了,我们并非ICU专科医生,我们不需要了解这个管是怎么插,这个参数是怎么调等种种细节。我们更想粗略地了解一些各科都会关心的问题:什么时候才该考虑上ECMO?这种治疗的预后怎么样?有哪些影响预后的因素?它比起呼吸机的优势真的很明显吗,怎么量化?它和CRRT或者呼吸机的相互影响是怎么样的………这些问题有些已经有大致的解答了,但更多的问题还是有着争议。

 

譬如,在应用时机方面,根据 UpToDate 的建议,ECMO 应该在病程早期使用而不是作为补救措施;因此,严重急性呼吸衰竭成人患者应在病程早期转至 ECMO 中心考虑用 ECMO 治疗(例如,在发病最初 7 日内)。悬而未决的问题是临床研究一个很好的切入点,而对于有答案的问题,我们也可以从不同的角度出发,丰富其内容。

 

寻找临床研究思路常见的途径有三个:一是积累丰富的临床经验,发现有价值的问题;二是多和大牛交流、多听讲座,找到启发;最后也是最重要的,多看指南和文献。通过指南我们可以看到研究的热点和有什么悬而未决的问题。通过文献,我们可以参考别人是怎么设计临床试验、怎么搜集数据、该收集哪些数据,又如何统计分析这些数据,多看多对比,思路慢慢就会有了。

 

有时候我们是发现问题,把问题进行建模分析;但有的时候,我们可以参考别人的套路,从统计分析中倒推发现新的问题。这些是需要通过学习方法学和统计学,多看文献才能获得的能力。另一方面,我们也可以从疾病的诊疗过程寻找灵感,这条链就是病因—诊断—干预或治疗—预后。下面就看看指南和文献,针对关于ECMO的预后,不同的研究是怎么开展的。

 

三、中文文献解读

 

先看看一篇概述性的《推荐意见》

 

 

这篇《推荐意见》很长,我们只看其中一小部分,文章认为影响患者预后的因素有以下几个1、疾病潜在可逆性;2、原发病的严重程度及进展情况;3、年龄;4、合并症与并发症;5、ECMO前机械通气时间;6、肥胖;7、社会⁃经济因素;8、管理经验与团队建设;文章还列出了两个评分系统, PRESERVE评分和RESP评分。

 

PRESERVE评分中0~2、3~4、5~6及>7分的6个月累积生存概率分别是97%、79%、54%及16%。另外文章也提到一个细节更丰富的RESP评分。

 

再来看看一篇2013年中华牌的文献

 

这是一篇回顾性的病例对照研究,总病例数是25,根据治疗28天后的情况,分为15例存活组,10例死亡组。接下来就对比了两组在患者基本资料、病因、生命体征、评分、某些检验指标、呼吸机通气参数等,寻找两组的差异。运用的都是常见的t检验和卡方检验,连数据建模都没有,用SPSS很快就可以做到,既往医咖会的SPSS专题中也有详细教程(【合集】75篇SPSS统计操作教程,全在这里!)。总体来说这篇文章套路比较简单,可以作为入门了解。

 

文章的统计学方法中是这么描述的

 

 

这也是中文期刊中很常见的模板语言,后面我们可以对比一下英文文献中的差异。接下来,要用较短的时间熟悉文章的套路,就要看其中的表格和图。

 

表1到表6都是刚进入ICU时测的指标,可以看到两组在年龄和病因上有差异。用文章里的结论就是:存活组患者年龄明显低于死亡组(49.8±10.5岁 VS 59.9±11.5 岁), P=0.044,并且存活组患者感染甲型H1Nl比例明显高于死亡组(χ2=3.896,P=0.048)。其他一些抽血、体征、评分的指标就没看到差异。

 

表7-表9是接受ECMO前后的一些呼吸机的参数及血气指标,文章的结论是:接受ECMO治疗前存活组患者机械通气时间明显短于死亡组57.8±8.7 h VS 68.3±13.7 h),P=0.013;从表8和表9就可以看出经过ECMO治疗1小时后,存活组中的一些机械通气指标和血气指标是比死亡组好的。

 

总结一下,作为回顾性病例对照研究,怎么处理混杂因素是一个很大的学问,这是和随机对照很不一样的地方,然而文章并没有说一下怎么处理这些混杂和偏倚的,这可能是病例太少的原因吧。另外,文章对连续型变量都采用了t检验,默认都是正态分布,但实际上是不可能的,不过这也是国内文章的通病。

 

从这篇文章,我们主要的学习目标是:为了开展我们的临床研究,要大概知道该收集哪些数据,用什么方法处理这些数据,文章是怎么讨论这些观察变量和结局变量的。不然等做完几十例ECMO,才发现一些关键的观察指标没有收集,那就很浪费这些珍贵的病例了。

 

为了开展自己的研究,我们要审问一下自己看完文献后能不能做到以下几点

1、能否看出并复现这个研究背后的数据录入表格格式;

2、是否能有更多的病例进行研究,毕竟25例太少了;

3、能否设置更丰富的或更合理的观察指标。譬如需不需要考虑抗生素、血管活性药物的影响;譬如ICU里的病人每天都抽那么多血,可不可以更充分地利用这些指标;

4、能否设置更丰富的或更合理的结局指标。文章的结局指标是存活和死亡,那能不能设置为某指标改善与不改善呢;

5、方法学上能不能更合理,为什么研究要采用28天为截点的时间呢?能不能做成队列研究呢;

6、统计学处理是否能有更丰富、更准确的表达。譬如采用非参数检验、重复测量方差分析、cox回归、绘制Kaplan-Meier生存曲线等等。

 

接下来我们再看一篇英文文献

 

四、英文文献解读

 

这篇文章也是刚才提到的PRESERVE评分的出处,影响因子18.967,同样发表在2013年。它纳入了140例经过ECMO治疗的ARDS患者,以ICU出院后的6个月为截点,分成了84例存活组和56例死亡组。这个方法学上和中文文献是类似的,区别是截点时间不同。统计学上,通过对比两组间的各项指标,建立logistic回归模型得出影响预后的8个因素,并重新构建出一个评分系统。最后还用这个评分系统估计不同分数患者的6个月后存活率。

 

它在统计方法上写得比刚才那篇详细多了,我简单“意译”一下

 

 

1、连续型变量的比较采用t检验或Mann-Whitney U检验 。为了比较不同性别和年龄中患者的SF-36 得分(文章设定的某种生活质量表),使用配对t检验或Wilcoxon检验。

 

注:Mann-Whitney U检验和Wilcoxon检验都是非参数检验,用于比较不符合正态分布的连续型变量

 

2、为了检验不同变量对出院6个月后的死亡的影响,先进行单因素分析,再建立logistic回归模型进行多因素分析。利用逐步回归的方法筛选变量,变量纳入模型的临界值为P≤0.2,退出模型的临界值为P>0.05。

 

注:这个在SPSS选项:分析——回归——线性——选项中可以找到

 

 

3、模型中的变量都经过了共线性的分析

 

注:这个在SPSS选项:分析——回归——线性——统计中可以找到

 

 

4、用logistic回归后调整混杂后得出8个有意义的变量,将其中的连续型变量转变为分类变量,重新运行进行logistic回归建模,得出一个数据类型都是分类变量的模型,这个就是PRESERVE评分。评分系统中的每个子得分是logistic回归模型的β系数除以模型的最小系数,并四舍五入为最接近的整数

 

注:这个是文章统计分析中最复杂的部分,这也是我们临床常见的评分系统做出来的方法。

 

5、通过ROC曲线评价PRESERVE评分系统的评价性能

 

注:这个在文章中一句话带过:曲线下的面积为0.89(95%CI 0.83–0.94),图表在电子补充材料中 

 

6、最后,Kaplan–Meier生存分析用于评估PRESERVE评分中4个等级患者的6个月生存概率

 

总体而言,这篇文章的方法比刚才的中文文献要复杂。细节处理如logistic回归建模的细节和共线性问题也有提及,特别是评分系统的构建是其中的难点。

 

下面我们看看文章中的表和图,了解背后的套路

 

 

表1是基线表,描述了两组病人年龄、性别、基础疾病这些基本信息,有差异的特征已经用用红线标记。和中文文献表述不同的是,括号里面的数字是两个四分位数或者是百分比。

表2是ECMO启动时,患者的一些诸如机械通气、血气、治疗方法等一些指标,有差异的特征已经用用红线标记。那么从这两个表可以看到有两组间有差异的变量还是不少的。那么这些有差异的变量是真的有差异,还是仅仅是混杂呢。文章后面做了logistic回归模型。

 

表3是建模后的结果,表4是经过重新处理后的评分结果,可对比《推荐意见》中的表格,最后筛选出8个有意义的变量。那么表3是怎么处理变成表4的呢?主要是两步

 

①将其中的连续型变量转变为分类变量;表3中红线标记的两个是分类变量(有或无),而其他都是连续型变量,这些变量经过专业和数据分布上的重新处理后,变成了分类数据。譬如年龄分成了三段,SOFA评分分成了两段。

 

②评分系统中的每个子得分是logistic回归模型的β系数除以模型的最小系数,并四舍五入为最接近的整数。譬如对于免疫功能受损这个变量,其β系数和OR的关系是 eβ=OR=4.33,得出β(免疫)=1.47,其得分S(免疫)=β(免疫)/β(最小),并取最邻近的整数。但是文章并没有详细说怎么界定这个β(最小),我们也没有原始数据,就不好反推算了。这个方法在医咖会有教程(正苦恼如何构建疾病风险评分工具?别怕,有教程!),大家有兴趣可以跟着龚老师的教程一步步学习。如果大家觉得这个方法麻烦,也可以用R里面的rms包去做列线图,不同的是,这样做出来的分值一般都比较大。

 

那么不同得分的患者预后有什么区别呢,作者随后做了个Kaplan–Meier曲线

 

 

根据PRESERVE评分分为四类患者,0~2、3~4、5~6及>7分的6个月累积生存概率分别是97%、79%、54%及16%。至此,这篇英文文献的大概统计分析套路已经讲完,比上篇同年的中文文献更为丰富。那么同样是研究ECMO预后的内容,还能怎么写呢?下面再简单讲讲另一篇2019年的英文文献

 

 

上面两篇文章都是把焦点放在了存活组和死亡组的差异,是从结局中找影响预后的原因,而这篇文章则是从某一关注的影响因素入(患者是社区获得性肺炎CAP还是医院获得性肺炎HAP),分析不同肺炎组接受ECMO治疗后的预后。研究纳入了21例CAP组和35例HAP组,最后的结果是两组ECMO撤机率(47.6% vs 45.7%,p>0.999)和生存出院率(33.3% vs 37.1%,p>0.999)无显著性差异。30天和90天的死亡率也相似。

 

文章的分析过程相对简单:先是对比CAP组和HAP组变量间的差异。正态分布检验用Kolmogorov-Smirno检验。连续型变量的对比使用Mann-Whitney U检验,分类变量的对比使用卡方检验和Fisher精确检验。随后使用多变量logistic回归来预测肺炎类型与预后的关系。这个统计分析套路和一般的随机对照试验有点类似,大家有兴趣可以看看。

 

总结

 

关于ECMO预后的临床研究文章还有很多,我们可以对比着去分析,找到灵感和创新点。譬如加上自己认为更有意义的研究变量或者结局、换个方法学思路、换个分析套路,或许就可以写一篇新的文章了。对于其他的临床问题我们也可以参照这个套路。统计学和方法学专家可以帮我们医生提供专业上的支持,但是思路和创新是必须依靠医生自己发掘的。

 

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