《经济学人》:剖析“杀手”新冠病毒

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作者:Siyu

 

2020年3月14日,英国老牌杂志《经济学人》(Economist)发表简报“Anatomy of a killer(剖析杀手)”,全面剖析了新冠病毒SARS-CoV-2的流行,病毒如何入侵细胞,以及近期的药物治疗进展,我们将摘取药物进展部分内容进行编译。

 

文章封面

 

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图1. SARS-CoV-2是如何在被感染的细胞中复制的

 

1. 病毒颗粒表面的刺突蛋白和ACE2(一种细胞表面蛋白)结合,TMPRSS2这种酶帮助病毒颗粒进入细胞;2. 病毒颗粒释放它的RNA;3. 一部分RNA利用细胞中的装置制造蛋白;4. 一部分制造出的蛋白组成复合物,制造更多的RNA;5. 在高尔基体中,被制造出的RNA和蛋白组装成新的病毒颗粒;6. 病毒颗粒释放。

 

图2. SARS样冠状病毒的基因序列

 

蓝色部分是非结构蛋白的基因,红色是结构和组装蛋白的基因,红色部分分别对应了封面图片的刺突蛋白、包膜蛋白、病毒膜和核衣壳蛋白。

 

表. 有希望治疗Covid-19的药物

注:3月份国家卫健委发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》中增加“托珠单抗”用于免疫治疗。

 

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一个SARS-CoV-2病毒颗粒,大概90纳米,是一个肺部细胞的百万分之一大小。它包含了四个不同的蛋白和一条RNA链。

 

因为病毒的基因没有给合成无用的蛋白留有余地,我们可以认为SARS-CoV-2入侵细胞后合成的蛋白都是有重要作用的。这个线索为药物设计提供了潜在的靶点。聚焦这些靶点可以让我们可以使用已握在手中的武器——即现有的药物。

 

最明显的靶点之一是复制酶系统(replicase system)。鉴于未被感染的细胞不会复制RNA分子形成RNA拷贝,所以相关药物可以让病毒致死而不会干扰机体正常功能。类似的思维方式成就了第一代抗HIV药物,这类药物着力于靶向病毒将RNA转录成DNA的过程——健康细胞则没有这个过程。如同第一代抗HIV药物,一些有希望的SARS-CoV-2治疗药物就是所谓的“核苷酸类似物”。 

 

这类药物类似组成RNA或者DNA序列的核苷酸,当病毒想要利用它们合成序列时,它们以各种方式来干扰病毒的合成。瑞德西是抗SARS-CoV-2的核苷酸类似物中的明星,最初由吉利德公司开发用以治疗埃博拉。目前研究证明该药物在人类中是安全的,但是因为抗体疗法在埃博拉治疗中比瑞德西韦更胜一筹,瑞德西韦之前被晾在一边。实验室结果表明瑞德西韦对于一系列RNA病毒有效果,其中就包括可以阻断SARS-CoV-2的复制。

 

目前已经有各种临床试验测试瑞德西韦治疗Covid-19的效果。在亚洲有两个临床试验,纳入了近千名感染患者,研究者计划在四月中下旬报告结果。其他的核苷酸类似药物也在进行试验中。

 

当从7种已批准治疗其他疾病的药物中来筛选治疗SARS-CoV-2的药物时,武汉病毒所研究者发现利巴韦林具有潜力。利巴韦林是一种用于治疗丙型肝炎的抗病毒药物,已经位列于WHO基本药物清单上。

 

第二代抗HIV药物被称为蛋白酶抑制剂,经常与最初的核苷酸类似物联用,这种方式革新了HIV的治疗。这类药物的靶点是一种酶,HIV利用这种酶可以把大型的蛋白质切割变小,正如SARS-CoV-2中的非结构型蛋白可以把大型的多聚蛋白切割成更多的小型的非结构型蛋白,但是这两种酶其实有很大不同。尽管如此,当克力芝(利托那韦+洛匹那韦;用于治疗HIV)在2003年被用于SARS患者时,仍带来了一些临床收益。

 

还有一种药物本是研发用于针对其他RNA病毒——比如治疗流感的法匹拉韦。这种药物会干扰非结构型蛋白参与合成新RNA的过程。

 

不过,现存有希望治疗SARS-CoV-2的药物并不局限在抗病毒类药物。氯喹,是被用于治疗疟疾的一种常见药物,之前就展示了对于SARS类冠状病毒的效果;在细胞研究中,它同时降低了病毒进入细胞的效能和抑制了病毒在细胞内复制的能力,可能的机制是改变了高尔基体的酸性。卡莫司他,被用于治疗癌症,可以阻碍类似TMPRSS2蛋白的蛋白酶作用,而TMPRSS2蛋白位于细胞膜表面,可以激活冠状病毒的刺突蛋白。

 

有的药物则是帮助调整免疫系统。干扰素可以提升被感染细胞内广泛的抗病毒反应,包括关闭蛋白合成和开启裂解RNA的酶,而这两个过程都会阻止病毒复制。最初SARS病毒的研究表明,干扰素和其他药物联合用药时,或许可以有效地控制病情进展。

 

反过来说,有时在Covid-19感染时,免疫应激会太过剧烈。药物杀灭病毒时也损毁了人体细胞,片甲不留,因为免疫系统的炎症应答被过度激活了。一部分应答是由白介素-6调节,这个分子也因为在自体免疫性疾病中有一席之地,而作为免疫调节的靶点之一。托珠单抗(商品名Actemra)是一种抗体,可以干扰白介素-6受体以使白介素-6无法与受体结合。这个药物用于治疗风湿性关节炎。中国最新发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》中,增加了“托珠单抗”用于免疫治疗。

 

跨国界的临床试验优势明显。Soumya Swaminathan(WHO首席科学家)表示,多个国家应该共同努力,来制定一个宏大的临床试验方案。通过收集来自世界各地的患者,用统一的标准(谁应该纳入研究、如何测量结局变量),对于构建千人以上的患者的临床试验,是有可行性的。致力于这样大型的研究也可以使我们发现微小但是仍然显著的临床获益。例如,有的治疗可能可以使年轻患者获益,但是因为在样本量小的研究中年轻患者病例数较少,就很容易错过应该被发现的治疗效果。

 

原文链接:

https://www.economist.com/briefing/2020/03/12/understanding-sars-cov-2-and-the-drugs-that-might-lessen-its-power

 

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