NEJM发布中国最新研究成果:洛匹那韦-利托那韦治疗Covid-19重症患者疗效不显著

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近日,NEJM在线发表了中国最新研究成果《A Trial of Lopinavir–Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19》。这项随机对照试验评估了洛匹那韦-利托那韦(商品名:克力芝)治疗Covid-19重症成人患者的疗效和安全性

 

文章作者包括中国工程院副院长、中国医学科学院北京协和医学院院校长王辰院士,中日友好医院曹彬教授,武汉市金银潭医院张定宇教授等。研究结果显示,对于Covid-19重症住院患者,在标准治疗的基础上联用洛匹那韦-利托那韦治疗,相比仅用标准治疗,未发现临床改善加快或28天死亡率降低等明显益处。

 

研究方法

这项随机、对照、开放标签的临床试验,纳入确诊SARS-CoV-2感染的Covid-19成人患者,氧饱和度 (SaO2) ≤ 94%或氧合指数 (PaO2/FiO2) < 300mmHg。入组患者1:1随机分配接受洛匹那韦-利托那韦(剂量分别为400 mg和100 mg,每天两次)联合标准治疗,或仅接受标准治疗,疗程为14天。主要研究终点是至临床改善的时间 (time to clinical improvement),定义为从随机分组到7分等级量表评分改善2分或到出院的时间,以最先发生的结局为准。

 

标准治疗包括辅助吸氧、无创和有创通气、抗生素、血管加压素支持、肾替代治疗和体外膜氧合(ECMO)。

 

7 分等级量表包括:1. 未住院,可从事日常活动;2. 未住院,但无法从事日常活动;3. 住院,不需要吸氧;4. 住院,需要吸氧;5. 住院,需要经鼻高流量氧疗、无创机械通气,或两者都需要;6. 住院,需要 ECMO、有创机械通气,或两者均需要;7. 死亡。

基线特征

199例接受随机分组的患者中,99例患者被分配到洛匹那韦-利托那韦组,100例患者被分配到仅标准治疗组。在洛匹那韦–利托那韦组中,有94例(94.9%)接受了分配的治疗(图1),5例未接受洛匹那韦-利托那韦治疗:3例在随机分组后24小时内死亡,2例在随机分组后主治医师不建议接受洛匹那韦-利托那韦治疗。

 

图1. 随机分组和治疗方案

 

患者年龄中位数为58岁(IQR:49-68),其中60.3%的患者为男性(表1)。发病到随机分组的中位间隔时间为13天(IQR:11-16)(表2)。入组时,两组的人口统计学特征、基线实验室检查结果、等级量表分布或NEWS2分数均没有显著差异。在试验期间,洛匹那韦–利托那韦组的患者中有33.0%的患者使用了系统性糖皮质激素治疗,标准治疗组中的这一比例为35.7%。

 

表1. 基线时患者的人口统计学和临床特征

 

表2. 入组后患者的状况和接受的治疗

主要结局

 意向性分析中,洛匹那韦–利托那韦组与标准治疗组的至临床改善的时间没有差异(中位时间,16天 vs 16天;HR 1.31;95%CI 0.95 to 1.85;P=0.09)(图2)。

 

图2. 意向性分析中至临床改善的时间

 

改良意向性分析中,洛匹那韦–利托那韦组的至临床改善的中位时间为15天,标准治疗组为16天(HR 1.39;95%CI 1.00 to 1.91)。

 

意向性分析中,通过NEWS2评分来评估至临床改善时间,也没有观察到两组间的显著差异。

 

当比较两组的至临床恶化的时间(定义为7分等级量表增加1分),未观察到显著差异(HR 1.01;95%CI 0.76 to 1.34)。

次要结局

洛匹那韦–利托那韦组与标准治疗组的28天死亡率无显著差异:意向性分析:19.2% vs 25.0%,差异为-5.8个百分点(95% CI -17.3 to 5.7);改良意向性分析:16.7% vs 25.0%,差异为-8.3个百分点(95%CI -19.6 to 3.0)(表3)。

 

表3. 意向性分析的结果

安全性评估

从随机分组至28天,洛匹那韦–利托那韦组有46例(48.4%)、标准治疗组有49例(49.5%)报告了不良事件(表4)。与标准治疗组相比,洛匹那韦–利托那韦组的胃肠道不良事件(恶心,呕吐和腹泻)更为多见

 

51例患者发生了严重的不良事件:洛匹那韦–利托那韦组19例,标准治疗组32例。洛匹那韦–利托那韦组有4例严重胃肠道不良事件,而标准治疗组则没有,研究人员判定这4例不良事件均与试验药物有关。相比洛匹那韦–利托那韦组,接受标准治疗的患者,呼吸衰竭、急性肾损伤和继发感染更为多见。

 

表4. 不良事件

同期述评

NEJM同时发步了针对该研究的述评文章《Covid-19 — The Search for Effective Therapy》,高度赞扬了该试验的研究人员所做出的努力和该试验的意义。述评中指出,面对这样的流行病,获得高质量的临床试验数据极为困难,但是研究人员不仅迅速启动了高质量的随机试验,还招募到了比原有目标样本量更多的患者。

 

尽管研究发现洛匹那韦–利托那韦对Covid-19重症患者无明显疗效,但本研究有很多重要意义。研究者快速设计出了临床试验并很快产出了结果,可以从他们的工作中学习到设计新试验的知识。随着新冠疫情的持续,这些试验的结果,无论是阳性结果还是阴性结果,对于临床诊疗都至关重要

 

参考文献:

1. A Trial of Lopinavir–Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. DOI: 10.1056/NEJMoa2001282

2. Covid-19 — The Search for Effective Therapy. DOI: 10.1056/NEJMe2005477

 

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