《新英格兰医学杂志》上发表了一篇来自美国哈佛大学医学院的Pfeffer教授和英国心衰心血管研究中心的McMurrary教授合作撰写的综述：《Lessons in Uncertainty and Humility - Clinical Trials Involving Hypertension》[1]，记录了高血压治疗的临床试验发展史（图1）。作者描述了如何通过降压来降低心脑血管疾病风险的科学证据的积累过程，从科学层面解读了人们对高血压这个 “沉默的杀手”是如何逐渐认识的。

图1. 高血压治疗的临床试验发展史

(ESH-ESC: European Society of Hypertension - European Society of Cardiology Guidelines；JNC: Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure)

早期降压临床试验

最早的降压临床试验(VA 1)始于1963年，由美国Veterans Administration (VA)合作研究组开展，共纳入143名男性，入选标准为舒张压在115~129 mmHg范围内。通过三药联合治疗，试验组研究对象相较于安慰剂组，心血管事件发生率明显降低。随后同一个研究团队将研究样本扩大到380名，入选舒张压在90~114 mmHg范围内的研究对象(VA 2)，验证了之前的研究结果。两次临床试验提示降压治疗的重要性，但是对于无症状的血压升高者，是否需要进行降压治疗在当时还存在争议。

降压重要性及必要性的确立

1972年，美国国家高血压教育项目将高血压称为“沉默的杀手”，强调血压升高的危险性及高血压治疗的重要性。但许多医疗机构的医生对于两次VA试验的结果并不完全信服，因此，研究者开展了HDFP研究，旨在解决临床医生的顾虑。此研究纳入11000名研究对象，同时纳入了男性和女性，舒张压标准为大于90 mmHg。试验组为stepped care (SC)， 要求研究对象到规定的地点进行降压干预，且有降压目标。对照组为referred care (RC)，保持研究对象原有降压治疗状态（有干预或者无干预），无预设的干预地点和降压目标。对于SC组，随访5年之后 ，56.7%的人舒张压降至90 mmHg以下，而RC组中只有33.7%的人舒张压降至90 mmHg以下。SC组相对于RC组，死亡率下降17%。同期，在国际上分别开展了Australian Therapeutic、European Working Party和MRC研究，对照组均给予安慰剂，结果表明合理的血压控制可以减少心血管事件发生的风险。降压治疗的重要性被进一步强化。1990年代开展的HOT临床试验纳入了18790名研究对象，同样以舒张压的降低为目标，并且将降压目标值细分为90、85和80 mmHg，虽然三组之间主要心血管事件没有显著差异，但是研究结果表明将舒张压降至90 mmHg以下是非常必要的。所以，多个临床试验的证据表明降压的重要性，对高血压患者进行降压治疗刻不容缓。

收缩压更重要？

1985年到1991年开展的SHEP研究第一次将降压治疗的重点关注对象转移到收缩压上。研究样本量为4736，纳入的研究对象需要收缩压在160~219 mmHg范围内，同时舒张压小于90 mmHg。随访2年之后，干预组与对照组之间收缩压平均差值达到13 mmHg，同时干预组卒中风险降低36%，复合终点结局（非致死性心梗、冠心病死亡和心衰）风险降低33%。随后在欧洲开展的Syst-Eur临床试验纳入收缩压在160~219 mmHg范围内，同时舒张压小于95 mmHg的研究对象，中期分析时即发现干预组较安慰剂组卒中风险降低42%、心衰和心梗风险降低25%，该试验也因此被提前终止。与SHEP研究同期开展的STOP研究同时纳入了收缩压和舒张压均升高的研究对象，经2年随访后，干预组的心血管死亡、心梗或卒中的风险降低38%。基于1980年代到1990年代的研究证据，收缩压也被认为是降压治疗的重要靶标。所以在1993年JNC5更新高血压的降压目标值时，将标准定为舒张压90 mmHg，收缩压140 mmHg。 

伦理是个大问题

在研究的最开始，当我们还不清楚降压是否可以获益时，对对照组给予安慰剂是合理的。但是随着高血压治疗证据的积累，越来越多的证据表明降压可以降低高血压患者的心脑血管风险，如果对对照组还是仅给予安慰剂就会出现伦理问题。因为同时考虑受试者的风险和获益，仅给予对照组安慰剂是不符合受试者的利益最大化原则的。2000至2007年开展的HYVET研究仅纳入了年龄在80岁以上的研究对象，因为既往对于这部分人群的研究报道较少，降压治疗的有效性尚不明确，故研究者仍然对对照组给予安慰剂。但是研究结果同样为阳性，降压可以降低此类高血压人群21%的死亡风险。因此，认为在所有年龄阶段的高血压人群中开展降压治疗是必要的，同时安慰剂的使用也变得更加谨慎。 

降压目标值的选择:140mmHg or 120mmHg?

近10年来开展的高血压治疗临床试验旨在解决的主要问题是确定降压的起始值或降压的目标值。1990年代进行的HOT研究提示舒张压降的越低，人群获益越大。但这是基于亚组分析的结果，需要进行验证，于是ACCORD研究便风风火火地上马了。ACCORD研究中研究对象分为强化降压组（目标值：收缩压小于120 mmHg）和正常降压组(目标值：收缩压小于140 mmHg)。到试验结束时，虽然强化降压组的平均收缩压值比正常降压组低14 mmHg，但是主要的心血管结局（心血管死亡、心梗和卒中）之间没有明显差异。同时值得注意的是，在强化降压组中，受试者还表现出更强的药物副作用。提示强化降压的目标值可能不是降压的合理目标值。而在2015年发表的SPRINT研究结果显示，强化降压组（目标值：收缩压小于120 mmHg）相较于正常降压组（目标值：收缩压小于140 mmHg）,心血管事件率和死亡率明显降低，该临床试验因此提前终止。ACCORD和SPRINT试验结果的不同可能主要是因为两研究纳入的人群不一致，SPRINT研究剔除了患有糖尿病或有卒中病史的研究对象，而ACCORD研究并没有剔除糖尿病患者。后期还需要对SPRINT的研究结果进入深入分析和验证才能考虑其是否可以改变当前的降压目标值。参考文献：N Engl J Med 2016;375:1756-66 (PMID: 27806228) (想看完整版原文的伙伴，请在留言中留下邮箱，小咖发给你！) （更多内容可关注“医咖会”微信公众号：传播医学知识和研究进展，探讨临床研究方法学。）