灰色地带的杀手：成人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADA）
中国研究型医院学会糖尿病学专业委员会联合医咖会推出：研医论道。针对糖尿病领域的指南、最新文献、会议资讯，学会专家深度解读，全方位剖析领域热点！第14期由南昌大学第二附属医院的沈云峰教授带来『成人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADA）』的精彩介绍。
LADA最初由澳大利亚Tuomi教授在1993年提出并命名，是1型糖尿病的一种特殊类型。由于在免疫学特征、病理特征、临床和代谢特征以及临床治疗等方面与T1DM 和T2DM存在着诸多相似与不同，被认为是处于T1DM 和T2DM之间的“灰色地带”，从而使其机制、诊断与治疗方面都面临着很多障碍。周智广教授被称为“中国的LADA先生”，是我国研究LADA早期诊断及治疗的先驱者。
本文将从流行病学、病理生理学、临床和代谢特征、诊断、治疗出发进一步学习LADA。
流行病学
研究表明：LADA相比于过去更常见。全球大约40%的T1DM发病年龄超过30岁。在诊断为T2DM患者中检测出LADA相关自身抗体的频率取决于种族的划分。（详见Table 1）
我国在25个城市共46个中心联合进行了LADA China多中心协作研究，调查了5324例15岁以上中国初诊2型糖尿病患者，发现其中LADA患病率为6.2％；若以20岁为截点则为5.9％。（详见Table 1）
病理生理学
LADA 的起病和病情进展均有免疫反应参与，包括特异性自身免疫反应(体液免疫和细胞免疫)和非特异性免疫反应(炎症细胞因子)，其中特异性自身免疫性反应占主导作用。LADA不仅存在1型糖尿病的易感基因，也有2型糖尿病的一些易感基因。
在具有遗传易感性的1型糖尿病患者中：目前并未找到明确的免疫因子激发胰岛细胞的自身免疫反应。同时，LADA独立于肥胖,既可以发生在正常BMI患者也可以发生在超重或肥胖患者。
中国研究型医院学会糖尿病学专业委员会联合医咖会推出：研医论道。针对糖尿病领域的指南、最新文献、会议资讯，学会专家深度解读，全方位剖析领域热点！第14期由南昌大学第二附属医院的沈云峰教授带来『成人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADA）』的精彩介绍。
LADA最初由澳大利亚Tuomi教授在1993年提出并命名，是1型糖尿病的一种特殊类型。由于在免疫学特征、病理特征、临床和代谢特征以及临床治疗等方面与T1DM 和T2DM存在着诸多相似与不同，被认为是处于T1DM 和T2DM之间的“灰色地带”，从而使其机制、诊断与治疗方面都面临着很多障碍。周智广教授被称为“中国的LADA先生”，是我国研究LADA早期诊断及治疗的先驱者。
本文将从流行病学、病理生理学、临床和代谢特征、诊断、治疗出发进一步学习LADA。
流行病学
研究表明：LADA相比于过去更常见。全球大约40%的T1DM发病年龄超过30岁。在诊断为T2DM患者中检测出LADA相关自身抗体的频率取决于种族的划分。（详见Table 1）
我国在25个城市共46个中心联合进行了LADA China多中心协作研究，调查了5324例15岁以上中国初诊2型糖尿病患者，发现其中LADA患病率为6.2％；若以20岁为截点则为5.9％。（详见Table 1）
病理生理学
LADA 的起病和病情进展均有免疫反应参与，包括特异性自身免疫反应(体液免疫和细胞免疫)和非特异性免疫反应(炎症细胞因子)，其中特异性自身免疫性反应占主导作用。LADA不仅存在1型糖尿病的易感基因，也有2型糖尿病的一些易感基因。
- 在具有遗传易感性的1型糖尿病患者中：目前并未找到明确的免疫因子激发胰岛细胞的自身免疫反应。同时，LADA独立于肥胖,既可以发生在正常BMI患者也可以发生在超重或肥胖患者。
- LADA的自身免疫反应主要表现为循环血液中存在胰岛自身抗体，包括谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)、蛋白酪氨酸磷酸酶2抗体(IA-2A)、胰岛素自身抗体(IAA)及锌转运体8抗体(ZnT8A)等，其中GADA阳性率最高。胰岛自身免疫反应引起β细胞凋亡，导致胰岛素分泌缺陷，最终导致糖尿病的发生。（详见Figure 1）
- 在具有基因易感性的2型糖尿病肥胖患者中：内脏脂肪组织蓄积过多引起的慢性炎症反应可能激发低强度的自身免疫反应，主要表现为循环血液中存在蛋白酪氨酸磷酸酶2抗体(IA-2A)。激活的自身免疫反应加速了胰岛β细胞功能的缺失和胰岛素分泌受损，伴随着胰岛素抵抗，最终发展为糖尿病。（详见Figure 1）
Figure 1：Potential pathological mechanisms of latent autoimmune diabetes in adults.
代谢特征及慢性并发症
LADA的胰岛素抵抗程度与2型糖尿病相似，患者的C肽水平、血压、体质指数(BMI)、腰臀比(WHR)及甘油三酯均较2型糖尿病低。根据GADA滴度，可将LADA患者分为LADA-1型：体型消瘦，抗体滴度高，较少合并代谢综合征；及LADA-2型：体型与2型糖尿病相似，抗体阳性但滴度低，多合并代谢综合征。
慢性并发症
视网膜病变、肾病：
- 病程<5年：LADA患者视网膜病变、肾病发病率小于2型糖尿病患者。
- 病程>5年：LADA患者视网膜病变、肾病发病率等于或大于2型糖尿病患者。
神经病变：
- LADA患者神经病变较2型糖尿病患者更普遍。
心血管疾病：
- LADA患者心血管疾病的发生率与2型糖尿病相比无差异。
诊断
LADA的诊断标准
糖尿病诊断成立后，排除妊娠糖尿病或其他特殊类型糖尿病，并具备下述3项：
(1) 胰岛自身抗体阳性(GADA)为首先推荐检测的抗体，联合IA-2A、IAA、ZnT8A可提高检出率)；
(2) 年龄≥18岁[如年龄<18岁并具有(1)和(3)者则诊断为LADY]；
(3) 诊断糖尿病后至少半年不依赖胰岛素治疗。
注：LADY：年轻人隐匿性自身免疫性糖尿病（latent autoimmune diabetes in the young）。
临床诊断存在的问题
临床上，2型糖尿病患者中胰岛自身抗体检测通常是根据患者的BMI决定。正常BMI的成人2型糖尿病患者常被认为具有LADA高风险而常规检测胰岛自身抗体；而那些超重或肥胖的2型糖尿病患者常被认为不具有LADA风险而不进行常规检测胰岛自身抗体。这就使得部分2型糖尿病患者得不到及时准确的诊断。
治疗
目前为止没有指南给出明确的治疗方案用于治疗LADA患者。
建议：LADA患者应避免使用磺脲类药物；LADA患者如代谢状态(血糖、糖化血红蛋白、胰岛功能等)良好，可考虑使用除磺脲类外的其他口服降糖药治疗方案(双胍类等)，直至进展至胰岛素依赖阶段；胰岛自身抗体高滴度且代谢状况较差的LADA患者应早期使用胰岛素治疗。
国内外进行了很多针对不同机制（促进B细胞休息，诱导免疫耐受、免疫抑制及免疫调节等）设计的不同治疗方案的研究（Table 2），试验结果尚属初步，亟待大样本、多中心研究证实。
Table 2. Studies investigating pharmacological therapies for LADA
参考文献：Nat Rev Endocrinol. 2017;13(11):674-86.
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