本文的剧情发展：一个常见的临床病例→不同治疗策略的研究证据→现有临床指南→作者对该病例的治疗建议。

病例简介

患者，女，65岁，有阵发性房颤和骨质疏松病史，接受双膦酸盐治疗。无甲状腺疾病史，无甲亢症状。心率80次/分。甲状腺左叶增大，其余体格检查正常，心电图正常。血清促甲状腺素为0.2mU/l（参考范围为0.5-4.5），游离甲状腺素（T4）为1.2 ng/dl（参考范围为0.8-1.8）。

问：下一步检查和治疗该如何开展呢？

临床问题

临床甲状腺功能亢进（甲亢）患者，常出现血清游离T4和三碘甲状腺原氨酸（T3）升高或仅T3水平升高，血清促甲状腺素水平降低。亚临床甲亢患者，血清游离T4和T3水平往往正常，促甲状腺素水平降低，甲状腺素水平处于正常范围的中位和上限之间。

碘摄入量充足人群，甲亢患病率为0.7%-1.8%，轻度碘缺乏人群的患病率为2%-15%。65%-75%亚临床甲亢患者的血清促甲状腺素在0.1-0.4mU/l（为轻度亚临床甲亢），其余患者的促甲状腺素低于0.1mU/l（重度亚临床甲亢）。

病因

亚临床甲亢与甲亢的病因相同。常见的内源性原因包括毒性结节性甲状腺肿或毒性腺瘤和Graves病，后者占碘摄入量充足人群的40%。外源性亚临床甲亢的原因包括过量摄入左甲状腺素、碘塞罗宁或甲状腺片，多由于无意识的过度治疗、（人为）过度服用或者有意地抑制促甲状腺素水平引起。外源性亚临床甲亢比内源性更常见。

内源性患者的血清T3水平通常维持在正常或参考范围内偏高的部分，服用左甲状腺素患者的T3水平维持在参考范围中间或较低的部分。内源性和外源性亚临床甲亢的甲状腺激素水平存在差异，但还不清楚该差异是否会对心血管和骨骼系统造成影响。

可能的临床结局

亚临床甲亢可能进展为甲亢，或引起心血管疾病、骨质流失、骨折和痴呆。本文将对这些可能的临床结局逐一进行介绍（表1）。

1. 进展为甲亢

亚临床甲亢进展为甲亢的最佳预测指标是基线血清促甲状腺素水平，而不是病因。轻度亚临床甲亢患者的血清促甲状腺素水平，在随访期间多能恢复正常，若促甲状腺素水平低于0.1 mU/l，多提示患者处于持续患病状态或已进展为甲亢。结节性甲状腺病和亚临床甲亢患者服用大量碘剂后，进展为甲亢的风险会明显增加。用甲巯咪唑进行预处理可以降低这种风险，但疗效尚不确定。

2. 心血管疾病

窦性心动过速、房性早搏和室性早搏及舒张功能障碍，与重度亚临床甲亢具有相关性。既往人群研究、前瞻性观察研究和Meta分析结果显示，重度亚临床甲亢患者比其他人更容易出现房颤、心衰、冠心病死亡、全因死亡以及严重心血管不良事件。一些研究表明，促甲状腺素水平越低，患者罹患心血管疾病，尤其是发生房颤的风险越大，绝对风险随年龄增长而增加。

3. 骨质流失和骨折

重度内源性亚临床甲亢患者的骨折风险显著增加。一些研究表明，轻度患者的骨折风险也会增加。在血清促甲状腺素水平低于0.03 mU/l的患者中，外源性亚临床甲亢也与骨折和骨折相关死亡风险增加有关。在65岁以上的男性患者中，亚临床甲亢也与骨折风险增加有关。

4. 痴呆

亚临床甲亢与认知障碍或痴呆之间存在关联。一项包含70-80岁人群的前瞻性队列研究显示，与甲状腺功能正常者相比，重度亚临床甲亢患者的痴呆风险更高，轻度亚临床甲亢患者不显著。

治疗策略与证据支持

评估

老年亚临床甲亢患者通常无症状，而年轻患者可能出现轻度的肾上腺素能症状。体格检查可能发现甲状腺肿大、结节性甲状腺或Graves眼病，但可能没有心动过速、震颤以及其他甲亢引起的肾上腺素能症状。亚临床甲亢的诊断主要基于实验室检查结果，但也要考虑与其他疾病的鉴别诊断 (表2)。

对于血清促甲状腺素水平低于0.1mU/l的患者，应及时测量血清游离T4、T3水平，排除甲亢的可能。即使检测结果提示不是甲亢，也应在2-3个月之内重复检测。高达50%的患者，尤其是轻度患者，会出现血清促甲状腺素水平短暂降低的情况。如果血清促甲状腺素水平持续低于正常值，患者应进一步检查来确定病因。表3对诊断亚临床甲亢和评估潜在并发症的检查进行了总结。

治疗

针对未接受过治疗的亚临床甲亢患者，缺少探讨治疗效果和副作用的随机试验。非对照研究的结果提示，治疗后多种心脏相关检查结果会有所改善（如，抗甲状腺药物治疗、放射性碘治疗或 β-肾上腺素能阻断对早搏和运动能力改善有积极影响）。正在服用左甲状腺素的甲状腺癌患者，如果有症状，应考虑使用β-受体阻断剂进行治疗。一些非随机研究表明，绝经后的亚临床甲亢女性，如果接受治疗，骨密度比未接受治疗的患者更稳定，但在绝经前女性患者中没有类似发现。

如果启动治疗，目标是恢复血清促甲状腺素水平。虽然目前尚没有针对治疗益处的有力证据，但出于对持续亚临床甲亢不良作用的考虑，权威机构建议对≥65岁的重度和部分轻度患者开展治疗(图1)。甲减患者以及甲状腺癌发病风险低的患者，应降低左甲状腺素的剂量。而对于甲状腺癌患者，应平衡治疗的益处和医源性甲状腺毒症的发生风险。

如果绝经后女性或65岁以上患者的血清促甲状腺素水平低于0.1 mU/l，则应进行治疗。如果老年患者的血清促甲状腺素水平为0.1-0.4 mU/l，则应考虑治疗。绝经前女性或年轻患者的血清促甲状腺素水平低于0.1 mU/l，且出现甲亢症状或伴发骨量减少、骨质疏松和心血管疾病，则应考虑治疗。如果年轻患者的血清促甲状腺素水平位于0.1 mU/l及以上，且没有伴发症状，则不考虑治疗。上图中象限之间的模糊界限提示，是否治疗亚临床甲亢，年龄和促甲状腺激素的标准尚不是十分明确。

内源性亚临床甲亢可以采用甲巯咪唑(丙基硫氧嘧啶由于其罕见的肝毒性，已不再是一线治疗药物)、放射性碘或者手术治疗 (图2)。甲巯咪唑可用于治疗65岁及以下成人的Graves病；一般来说，治疗12-18月后，患者病情可减轻，且轻度患者比重度患者更容易得到缓解。

对于65岁以上的Graves病患者而言，病情缓解可能不能终身维持，复发多无症状且不易识别，一些专家明确推荐对这类患者进行治疗。放射性碘是毒性结节性甲状腺肿或毒性腺瘤引起的亚临床甲亢患者的首选疗法。手术主要用于甲状腺肿大严重、存在压迫症状、合并甲状旁腺机能亢进或者疑似甲状腺癌患者的治疗。

图2. 内源性亚临床甲亢的管理

ATD，抗甲状腺药物；RAI，放射性碘治疗；TFT，甲状腺功能检测

（点击图片可查看清晰大图）

甲巯咪唑的不良反应包括：粒细胞缺乏症（<0.5%患者）和医源性肝疾病（<0.1%患者）；低剂量（如，5-10mg/d）相对高剂量更安全。放射性碘治疗Graves病患者常导致甲状腺功能减退，而在治疗结节性甲状腺病患者时很少发生这种情况。

放射性碘还可能导致甲亢的短暂性恶化；在治疗65岁以上患者时，可以考虑使用抗甲状腺药物进行预处理。放射性碘可能导致眼病恶化，是活动性眼病患者的禁忌治疗手段。手术可导致甲状腺功能减退，并引起轻度甲状旁腺功能减退（<2%）或喉返神经损伤（<1%）；有经验的外科医生可降低该不良反应的发生率。

仍不明确的地方

治疗是否可降低亚临床甲亢相关不良反应的有效性数据仍缺乏（表3）。目前也尚不清楚不同治疗手段在治疗不同病因的亚临床甲亢、不同年龄患者群以及不同血清促甲状腺素水平时是否存在疗效差异。

临床指南

美国联邦预防医学工作组（U.S. Preventive Services TaskForce）发现，并没有足够的证据支持筛查或治疗亚临床甲状腺疾病。美国甲状腺协会和欧洲甲状腺协会也发布了针对这一情况的评估和管理指南。整体来看，本文涉及的治疗建议与这些指南一致（图1和图2）。

结论和建议

本文描述的患者符合轻度亚临床甲亢的标准，即血清促甲状腺素在0.1-0.5 mU/l之间，游离T4水平正常。该患者有阵发性房颤和骨质疏松病史，这两种病都能引起或加剧老年患者的轻度亚临床甲亢。应进一步询问该患者是否服用了左甲状腺素或者最近接触过含碘造影剂。

由于轻微的血清促甲状腺素水平降低多可在短期内缓解，应在2-3个月内再次测量该患者的促甲状腺素水平。若促甲状腺素一直维持在较低水平，建议该患者进行甲状腺超声检查，以确定左侧甲状腺是否有结节。如果发现了结节，则应进行放射性核素扫描，从而判断结节是否具有活动性。如果没有发现结节，疑为Graves病。

尽管该患者血清促甲状腺素水平只是轻微下降，但考虑到她的年龄、房颤和骨质疏松症的病史，我们倾向于让她接受治疗。如果患者甲状腺功能进一步恶化，并且血清促甲状腺素水平低于0.1mU/l，那么我们就会推荐她接受治疗。若发现尚有活动性的甲状腺结节，我们将与患者讨论放射性碘治疗的益处和风险。如果患者有Graves病，那么就建议使用低剂量甲巯咪唑或放射性碘进行治疗。

参考文献：N Engl J Med. 2018 Jun 21;378(25):2411-2419.

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