粪便移植后患者死亡,NEJM最新文章公布细节!

2019-10-31

2019年6月13日,美国FDA发布通告称,因为接受了含有耐药细菌的粪便移植,两名患者发生严重感染,其中一名患者死亡。详见文章:粪便移植后,一名患者死亡,临床试验被叫停...

 

10月30日,NEJM在线连发三篇“粪便移植”相关文章,在《Drug-Resistant E. coli Bacteremia Transmitted by Fecal Microbiota Transplant》一文中,研究者详细描述了事件的经过以及两名患者的疾病发展和诊治过程

 

引言

 

粪便移植(FMT)是指使用来自健康供体的粪便,以恢复受者的肠道微生物细菌和其他微生物的平衡。FMT是复发性或难治性艰难梭菌感染的新兴治疗方法,有随机对照试验和Meta分析支持该疗法的安全性和有效性。

 

FMT正在被实验性地用于治疗与肠道菌群失调有关的疾病,ClinicalTrials.gov上有300多项研究在探讨FMT用于各种疾病的疗效,主要是胃肠道疾病,还有神经系统疾病,行为和代谢性疾病。

 

FMT在肿瘤学中的研究,尤其是针对接受同种异体造血干细胞移植的患者,用于预防或治疗移植后并发症,例如急性移植物抗宿主病,以及提高新免疫疗法的疗效。

 

既往报道中,FMT相关的不良事件比较罕见,安慰剂对照试验尚未报道过严重不良事件。本次NEJM文章报道的这两个病例,来自两个不同的临床试验患者在接受粪便移植后,发生了产ESBL大肠杆菌菌血症(ESBL,超广谱β-内酰胺酶),一名患者最终死亡。这两名患者的粪便供体是同一个人

 

患者1

 

这是一名丙肝发展为肝硬的69岁男性(终末期肝病模型评分为18;评分范围为6-40,得分越高,表明肝病越重),参加了一项FMT口服胶囊治疗难治性肝性脑病的开放标签临床试验(NCT03420482)。

 

2019年3月和4月,该患者在3周内接受了5次治疗,共服用了15个FMT口服胶囊。在接受FMT之前、过程中和3周后,患者还使用了利福昔明以预防肝性脑病。在最后一次接受FMT(2019年5月)后17天内,患者一直未发现不良反应,之后就开始发热(38.9℃)和咳嗽。

 

胸片发现肺部浸润,给予左氧氟沙星治疗肺炎。患者两日后病情未改善,初次就诊时采集的血培养中发现有革兰氏阴性杆菌。开始用哌拉西林-他唑巴坦治疗。

 

起始抗生素治疗4天后进行诊断性穿刺,腹水检查的结果不符合自发性细菌性腹膜炎,腹水细菌培养无发现。血培养发现的细菌被鉴定为产ESBL大肠杆菌。患者改用碳青霉烯治疗,完成14天疗程的美罗培南治疗(住院),之后是厄他培南(门诊)。完成抗菌治疗以来,患者病情一直保持稳定。

 

患者2

 

这是一名骨髓增生异常综合征的73岁男性,接受了同种异体造血干细胞移植。患者在干细胞输注后第3天和第4天接受了环磷酰胺以预防移植后移植物抗宿主病,在第5天使用西罗莫司和霉酚酸酯。

 

该患者参加了一项2期试验,在造血干细胞移植之前和之后服用了FMT口服胶囊(NCT03720392)。在干细胞移植之前的第4天和第3天,患者服用了15个FMT胶囊。

 

因患者对氟喹诺酮类药物过敏,在干细胞移植前的1天给患者预防性使用了头孢泊肟,以最大程度降低革兰氏阴性菌血症的风险。

 

干细胞输注后的第5天(即最后一次FMT后的第8天),患者开始发烧(39.7℃),精神状态改变。抽血进行菌培养,并迅速开始使用头孢吡肟治疗发热性中性粒细胞减少症。

 

当天晚上,患者出现缺氧和呼吸困难,转至ICU进行插管和机械通气。初步血培养表明有革兰氏阴性杆菌。抗生素治疗方案扩大到包括美罗培南。尽管采取了最大的支持措施,患者病情持续恶化,两天后死于严重的败血症血培养的最终结果为产ESBL大肠杆菌。

 

展开调查

 

这两名患者出现了相同耐药模式的菌血症,不得不让人怀疑。通常来讲,研究者会将所有批次的FMT胶囊冷冻,以备将来分析之用。研究者确认了患者1和患者2是从同一个供者的同一个批次中接受了FMT胶囊

 

通过培养确定,这个供体三个批次的粪便胶囊中均含有产ESBL大肠杆菌。对患者1和患者2接受FMT之前的冷冻粪便样本进行检查,产ESBL微生物检查结果呈阴性。工作人员对患者血液样本和供体粪便样本分离出的产ESBL大肠杆菌,进行了基因组测序,结果提示患者和供体的细菌具有高度的遗传相关性。

 

一共有22位患者接受了该供体的FMT胶囊,上述两个临床试验中有6名患者(包含这2位患者在内),还有16位患者接受FMT治疗复发性或难治性艰难梭菌感染。两个临床试验中的患者,可获得其接受FMT之前的粪便样本,均未发现ESBL阳性菌。另外16名患者,没有FMT前的样本。

 

研究者与所有相关患者联系,并使用ESBL选择性培养基进行粪便筛查。部分患者的菌培养结果呈阳性,但还未发生明显异常。

 

讨论

 

这两个病例是通过FMT传播的细菌引起的菌血症。研究者在供体筛查方案中(见下图)将产ESBL微生物作为常规检测之前,该供体就已经捐献了粪便。目前,研究者尚未在其他受体中发现相关的感染并发症。

 

表. 粪便移植的供体筛查方案(2018年)

 

这两名患者本身也存在菌血症的危险因素。晚期肝硬化患者由于肠道通透性增加,网状内皮系统功能受损和门体分流,增加了细菌移位的风险。同种异体造血干细胞移植后的早期,患者也处于肠道微生物感染的风险中。

 

这些严重不良事件已迅速上报给了FDA和监督机构审查委员会。试验已被暂停,FDA在官网上发布了警告,并要求在FDA监督下,对进行FMT的人员进一步筛查。

 

需要对FMT研究的风险和益处进行持续性评估,还需要继续努力改善供体筛选,以限制可能导致不良感染事件的微生物传播。

 

更多阅读:粪便移植的供体筛查

 

在NEJM发表的另外一篇文章《Donor Screening for Fecal Microbiota Transplantation》中,介绍了FMT的供体筛查流程以及捐献者合格率。

 

大体来讲,筛查分为4个阶段

 

第1阶,捐献者完成在线预筛查调研,以评估整体身体状况和传染性疾病风险,以及确定是否有符合排除标准的情况,例如肥胖和吸烟都属于排除标准

 

第2阶段,符合条件的捐献者完成200项临床评估和当面评估,以排除传染性疾病和潜在微生物介导疾病的风险因素,由受过培训的护士或医生进行,并有一名内科专家监督。包括胃肠道、自身免疫、过敏、代谢、神经系统和精神疾病等等。

 

第3阶段包含粪便和鼻腔的细菌筛查,第4阶段包括血清学检查。

 

从2014年2月到2018年4月,对15317名连续捐献者候选人进行了评估。在第1阶段,10046名候选人(66%)被筛掉;第2阶段又筛掉了4700人(89%);第3阶段的粪便和鼻腔检查筛掉了166人(29%);第4阶段血清学检查筛掉了19人(5%)。

 

最终共有386名参与者符合捐献条件,合格率仅为3%。从这里可以看出,健康且符合条件的捐献者是不容易找到的。

 

参考文献

1. NEJM. October 30, 2019. DOI: 10.1056/NEJMoa1910437

2. NEJM. October 30, 2019. DOI: 10.1056/NEJMc1913670

 

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