“受追捧”的维生素D，一次次令人失望的研究结果
近年来，维生素D一直备受关注。除了体内钙平衡和骨骼健康相关作用，动物研究还发现维生素D缺乏与许多慢性病（高血压，糖尿病，自身免疫性疾病，恶性肿瘤等）有关。观察性研究也表明，维生素D缺乏与高血压，糖尿病，心血管疾病、自身免疫性疾病、癌症风险增加存在相关性。
近日，JAMA刊登了一篇文章，提到了维生素D和不同疾病相关性的众多RCT，但结果并不如预期的那样乐观，多项试验都未能证明补充维生素D的明显益处。
既往医咖会也推送过维生素D相关的研究，点击了解：
1、维生素D能预防心血管疾病吗？最新Meta分析答案是No！
4、BMJ最新Meta分析：补充维生素D不降低全因死亡率，但降低癌症死亡率
维生素D与心血管疾病
有研究显示，与安慰剂相比，补充维生素D并不能降低高血压前期和1期高血压患者的收缩压[1]。还有研究显示，与安慰剂相比，每月大剂量口服维生素D3并未降低心血管疾病或死亡的风险[2]（图1）。
近年来，维生素D一直备受关注。除了体内钙平衡和骨骼健康相关作用，动物研究还发现维生素D缺乏与许多慢性病（高血压，糖尿病，自身免疫性疾病，恶性肿瘤等）有关。观察性研究也表明，维生素D缺乏与高血压，糖尿病，心血管疾病、自身免疫性疾病、癌症风险增加存在相关性。
近日，JAMA刊登了一篇文章，提到了维生素D和不同疾病相关性的众多RCT，但结果并不如预期的那样乐观，多项试验都未能证明补充维生素D的明显益处。
既往医咖会也推送过维生素D相关的研究，点击了解：
1、维生素D能预防心血管疾病吗？最新Meta分析答案是No！
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维生素D与心血管疾病
有研究显示，与安慰剂相比，补充维生素D并不能降低高血压前期和1期高血压患者的收缩压[1]。还有研究显示，与安慰剂相比，每月大剂量口服维生素D3并未降低心血管疾病或死亡的风险[2]（图1）。
图1. 随访期间两组发生心血管事件的情况
维生素D最大试验是维生素D和Omega-3试验（VITAL），这是一项随机，双盲，安慰剂对照试验，包含25 871名参与者[3]。VITAL采用2×2因子设计，检验补充维生素D3（2000 IU / d）、omega-3脂肪酸二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸（1g/d）后，是否会降低癌症风险，以及心肌梗死、卒中或心血管死亡的复合心血管结局风险。中位随访5.3年，结果显示补充维生素D和补充omega-3脂肪酸均没有明显优于安慰剂。
维生素D与2型糖尿病
维生素D和2型糖尿病试验（D2d）的结果显示，与安慰剂相比，补充维生素D未能降低糖尿病前期患者发生2型糖尿病的风险[4]。
在JAMA新发布的一篇文章中，报告了VITAL-DKD研究的结果[5]，这是预先定好的VITAL研究的进一步研究，包含1312名2型糖尿病参与者，同意额外在基线和随机分组2年和5年后测定肾功能和蛋白尿情况。
作者检验了以下假设：补充维生素D3和omega-3脂肪酸是否降低2型糖尿病的肾功能衰退率。主要结局是第5年相比基线时估计的肾小球滤过率（eGFR）的变化。
基线时，患者平均eGFR为85.8 mL/min/1.73m2，16％参与者eGFR低于60mL/min/1.73m2，9％参与者的微量白蛋白肌酐比值大于30mg/g。25-羟基维生素D的平均水平为29.7ng/mL，50％参与者的25-羟基维生素D的水平低于30ng/mL。只有16％的参与者低于20ng/mL。
患者自我报告对干预措施的依从性极好，在第2年时干预组与安慰剂组血清25-羟基维生素D和omega-3脂肪酸水平存在显著差异。
分组后第5年，患者平均eGFR下降至73.5 mL/min/1.73 m2。尽管eGFR大幅度下降，但维生素D补充组和安慰剂组之间、omega-3脂肪酸补充组和安慰剂组之间的eGFR下降情况没有显著差异。
维生素D3组从基线到第5年的eGFR平均变化为 –12.3 mL/min/1.73m2，安慰剂组为 –13.1 mL/min/1.73m2（差异，0.9 [95％CI，–0.7 to 2.5] mL/min/1.73m2）（图2）；omega-3脂肪酸组平均变化为 –12.2 mL/min/1.73m2，安慰剂组变化为 –13.1 mL/min/1.73m2（0.9 [95％CI，–0.7 to 2.6] mL/min/1.73m2），两种干预措施不存在显著交互作用。
图2. 维生素D与安慰剂eGFR的影响
补充维生素D或omega-3脂肪酸对蛋白尿也没有显示益处，并且两组间次要复合结局也没有明显差异。在一系列事后分析和敏感性分析中也未观察到差异，25-羟基维生素D水平的纵向变化与eGFR的变化之间没有关联。
VITAL-DKD是一项精心设计、患者依从性好且Power很大的研究，研究得出较为明确的结论：对于2型糖尿病患者，常规补充维生素D或omega-3脂肪酸并不能降低慢性肾病（CKD）的发病率或减慢eGFR的下降。
维生素D与慢性肾病
CKD患者的病理生理机制更为复杂。CKD患者与未患CKD的人群一样易受维生素D缺乏的影响。观察性研究表明，与普通人群一样，CKD和ESKD（终末期肾病）患者中25-羟基维生素D和1,25-二羟基维生素D的缺乏与死亡和其他不良结局存在相关性。
一项安慰剂对照试验（巧得很，这个研究也叫作VITAL，n = 281）表明，2型糖尿病和CKD患者中，在肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻滞剂的基础上，添加活性维生素D类似物帕立骨化醇，具有适度的抗蛋白尿作用。但其他随机安慰剂对照试验（样本量范围60到227）未发现帕立骨化醇对非透析依赖性CKD患者的左心室结构和功能的有益作用。
另一项安慰剂对照试验报道，在无继发性甲状旁腺功能亢进的976名患者中，另外一种活性维生素D类似物对ESKD患者的心血管结局没有益处。
尚无强有力的临床试验检验，维生素D2或D3、外源25-羟基维生素D或1,25-二羟基维生素D或其类似物是否可以减慢CKD向ESKD的进展。也尚无临床试验探索用于治疗继发性甲状旁腺功能亢进症的维生素D补充策略，是否可以降低CKD和ESKD患者的骨折风险或改善其他临床结局。
VITAL-DKD研究[4]以及D2d试验[5]提供了强有力的证据，不支持常规维生素D3补充对绝大多数糖尿病前期患者或已确诊的2型糖尿病患者的肾脏保护作用，但也不能完全由此就阻断了未来探讨维生素D与CKD结局的研究。
VITAL-DKD研究的人群在基线时的25-羟基维生素D水平已接近正常，这就存在一个问题，即如果研究人群限制在中度或严重维生素D缺乏时，结果是否会有所不同。对基线25-羟基维生素D水平较低（<20和20-30 ng / mL）的患者进行事后亚组分析表明，补充维生素D的益处不明显。
但是，鉴于维生素D对骨骼健康有益处，将维生素D缺乏的患者随机分组，在评估CKD结局时让患者接受安慰剂治疗，这在伦理上也存在挑战。另一个问题是补充维生素D对基线时晚期CKD或更严重的白蛋白尿患者是否有益。
将VITAL-DKD及其先前的维生素D临床试验的结果与流行病学研究进行对比，流行病学研究显示维生素D缺乏会导致各种不良健康结果，这表明相关和因果截然不同。现在看来，先前流行病学得出的维生素D缺乏与不良健康结局之间的相关性，极大可能是存在混杂因素或因果倒置的原因。
对于很多既往认为与维生素D缺乏具有相关性的疾病，临床前阶段很可能导致了维生素D缺乏，随后在观察性研究中维生素D缺乏可“预测”临床疾病的发生。例如，由于疾病导致的体育活动减少可能会减少阳光介导的维生素D的产生，饮食的改变可能会减少维生素D的摄入。
参考文献：
1.Circulation. 2015;131(3):254-62.
2.JAMA Cardiol. 2017;2(6):608-616.
3.N Engl J Med. 2019;380(1):33-44.
4.N Engl J Med. 2019;381(6):520-530.
5.JAMA. 2019 Nov 8. doi: 10.1001/jama.2019.17380.
6.JAMA. 2019 Nov 8. doi: 10.1001/jama.2019.17302.
