心血管疾病（CVD）在全球范围内流行广泛，并且是主要的死亡原因之一。随着心血管的危险因素，如糖尿病、肥胖等在全球范围内日益增长并且趋于年轻化的表现，儿童及青少年的CVD患病率也日趋增长。相关的证据显示，妊娠期间母体的健康状况对后代心血管危险因素甚至是CVD的发生发展具有重要的影响（5项研究盘点：宫内环境，后代肥胖和糖尿病）。

糖尿病在人群中的流行，包括其中一种重要的人群——孕妇。暴露于妊娠期糖尿病的后代，其发生各种疾病，如先天性心脏病、肥胖、糖尿病的风险大幅增加。但目前，关于妊娠期糖尿病是否增加后代心血管疾病及其影响程度几何，目前暂无确切数据。

基于上述研究背景，今天我们来介绍近期发布在BMJ杂志上的一项研究，将从大样本长随访时间的数据中评估妊娠前或妊娠期母体糖尿病对后代心血管疾病风险的影响。

研究方法

本研究是一项人群队列，在丹麦全民健康登记数据库中纳入1977-2016年出生的人群，排除先天性心脏病患者，共纳入2432000例受试者，从出生开始进行随访直至发生心血管疾病（CVD）、死亡、移民或到达2016.12.31任意一终点。

根据母亲妊娠期患糖尿病的情况，分为妊娠糖尿病（gestational diabetes，GDM，n=26272），以及孕前糖尿病，包括1型糖尿病（n=22055）和2型糖尿病（n=6537）。

主要研究终点：医院诊断的早发心血管疾病；本研究还同时评估妊娠期患糖尿病的情况与后代早发CVD的相关性、母亲孕前CVD病史以及妊娠期糖尿病并发症与后代CVD风险的相关性等。

研究结果

基线特征：

在2432000非先天性心脏病的受试者中，54864（2.3%）例受试者暴露在母体糖尿病中，包括1型糖尿病（0.9%）、2型糖尿病（0.3%）及妊娠糖尿病（1.1%）；总的来说，随着时间的推移，后代暴露在母体糖尿病中的比例逐年增加。

93881例受试者因移民（n=74377）或非CVD死亡（n=19504）而结束随访。

相较于非妊娠期糖尿病的母亲，妊娠期糖尿病的母亲年龄更大、学历更高、收入更高、独居比例更高、孕期吸烟比例更少。

相较于非暴露于母体糖尿病的后代（非暴露者），暴露于母体糖尿病的后代（暴露者）其父母患有CVD病史的比例更高、发生为糖尿病、肥胖、高血压、高胆固醇血症、慢性肾病的比例也更高。

母体糖尿病与后代早发CVD的关系：

在40年的随访期间，共1153例母体糖尿病的后代（暴露者）及91311非母体糖尿病的后代（非暴露者）发生CVD。

相较于非暴露者，暴露者发生CVD风险增加29%（HR=1.29，95%CI 1.21-1.37，表1）；在随访40年时，非暴露者CVD累积发生率为13.07%，暴露者与非暴露者间累积CVD发生率相差4.72%（图1）。

图1：暴露与非暴露于母体糖尿病的后代其校正后的早期心血管疾病累积发生率

母体糖尿病类型对后代早发CVD的影响（表1）：

无论是妊娠前糖尿病（HR=1.34, 1.25-1.43）还是妊娠糖尿病（HR=1.19, 1.07-1.32），均可增加后代早发CVD风险，而妊娠前1型糖尿病与2型糖尿病对后代CVD风险具有相似影响。

母体糖尿病对后代早发CVD类型的影响（表1）：

母体糖尿病尤其增加后代以下CVD类型的风险：

   a.心力衰竭（HR=1.45, 0.89-2.35）;

   b.高血压病（HR=1.78, 1.50-2.11）；

   c.深静脉血栓（HR=1.82, 1.38-2.41）；

   d.肺栓塞（HR=1.91, 1.31-2.80）。

表1：母体糖尿病与后代早发CVD风险及特定CVD类型的相关性

母体糖尿病与后代CVD发病年龄的关系（图2）：

总的来说，在后代每一个年龄段可看到暴露者的CVD风险较非暴露者升高；其中，在0-9岁、15-19岁、≥25岁这三个年龄段暴露者CVD风险较非暴露者相比具有显著的统计学差异。

图2：根据母体糖尿病类型及后代CVD发病年龄的母体糖尿病与后代早发CVD风险的相关性

母体CVD病史与后代早发CVD风险的关系（表2）：

相较于不伴有母体糖尿病及CVD的后代，母体糖尿病合并CVD病史的后代其早发CVD风险更高（HR=1.73, 1.36-2.20），并且高于单纯母体糖尿病的后代（HR=1.29, 1.21-1.37），这种风险增加是因为合并有CVD病史的额外影响，而并非母体糖尿病与CVD乘积的相互影响。

表2：母体糖尿病及母体CVD病史对后代早发CVD风险的联合效应

母体妊娠前糖尿病并发症对后代早发CVD风险的影响（表3）：

相较于母体妊娠前不伴有糖尿病的后代，母体妊娠前糖尿病且伴有糖尿病并发症的后代其早发CVD风险更高（HR=1.60，1.25-2.05），并且高于无糖尿病并发症的暴露者（HR=1.31，1.16-1.48），提示母体糖尿病并发症可使暴露者的早发CVD风险在原来的基础上增加22%。

表3：母体妊娠前糖尿病伴或不伴糖尿病并发症与后代早发CVD风险的相关性

研究结论

患有糖尿病的母亲，尤其是具有心血管病史或糖尿病并发症者，其后代儿童时期至成年早期发生心血管病的风险会显著升高。如果母体糖尿病对后代CVD风险的影响存在因果关系，关于育龄妇女在糖尿病预防、筛查及治疗方面的措施则有助于降低下一代的心血管风险。

本研究是一项前瞻性地覆盖丹麦全民的高质量研究，其大样本及长随访时间使研究者能充分探讨母体糖尿病对后代不同年龄段的CVD发病风险以及对特定CVD类型的影响。

在机制上，既往无论是动物研究还是人体研究，均显示在宫内的糖尿病环境中，过度的胰岛素及葡萄糖通过胎盘，对胎儿血管基因表达及血管功能具有深刻的影响，从而导致出生后具有更高危的心血管风险。

此外，这些后代可通过基因易感性、家庭环境因素及生活方式，更容易暴露于高脂血症、高血压、肥胖等传统心血管危险因素中，从而最终使其早发CVD风险增加。

本研究还有以下几点值得我们注意：

1、 妊娠前已患有糖尿病较妊娠糖尿病相比，其后代早发CVD风险相对更高，提示孕早期高血糖状态对后代CVD发生发展具有更显著的影响。

2、 妊娠期糖尿病且伴有CVD病史的母体，其后代早发CVD风险较无前述两种疾病母体的后代相比几乎增加1倍，但这种联合效应对孕期产生的影响目前暂不清楚。

3、 妊娠前具有糖尿病并发症较无并发症相比可额外增加后代早发CVD风险，提示长期血糖控制不佳的妇女妊娠时对后代的不良影响更大。

因此，本研究的结果提示，重视育龄妇女糖尿病的预防、筛查及治疗，以及对母体糖尿病的后代进行CVD风险的监测及控制，有助于减少未来人群CVD的发生发展。

参考文献：

BMJ. 2019 Dec 4;367:l6398. doi: 10.1136/bmj.l6398.

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