最近在《diabetes care》上读到了一篇特别棒的文献，主题是关于二甲双胍和癌症的真实世界研究。想和大家分享的主要原因是，这篇文章提出了一些提升观察性研究质量方法，一些方法大家可能之前听说过，例如倾向性评分匹配。
这篇文献的标题是“Metformin and Cancer: Solutions to a Real-World Evidence Failure”，2023年4月26日发表在《diabetes care》上，是一篇综述，为啥要写这样一篇综述呢。因为观察性研究发现二甲双胍可以降低癌症发病率和结局，但是随机对照试验显示并没有这些益处。因此，学界认为真实世界证据在评估二甲双胍对癌症益处时是有很失败的，这个失败主要是有很多偏倚造成的，因此这篇文章就提出了一些控制这些偏倚的方式。
最初，一系列观察性研究报告了二甲双胍可以降低各种癌症的风险：乳腺癌、结肠癌、肝癌、肺癌、前列腺癌。对这些研究的Meta分析发现，二甲双胍可以降低30-35%的癌症发病率。但是，这些研究都被发现存在时间相关的偏倚，这些偏倚的存在会夸大治疗的益处。话说医咖会之前推过一篇文章，专门讲了时间相关的偏倚，感兴趣的小伙伴可以去看看：盘点那些与时间相关的偏倚
这些研究最常见的时间相关偏倚是永恒时间偏倚（Immortal time bias），出现的原因是在设计或者统计分析时对二甲双胍暴露进行了错误分类。举个例子，很多研究将那些进入队列时正接受另一种治疗后来才开始用二甲双胍的参与者归为“二甲双胍使用者”。从进入队列到开始服用二甲双胍的这段时间称为“Immortal”。这种错误分类导致了永恒时间偏倚，从而人为地延长了二甲双胍使用者发生癌症或死亡的时间间隔。
后来有一些研究注意到了永恒时间偏倚的问题，那些采用了正确的研究设计，将二甲双胍暴露随时间正确分类的研究没有发现二甲双胍的抗癌益处。除了这个偏倚，观察性研究还有一个常见的偏倚是混杂偏倚，这个问题本质上是由随机试验中的随机化来解决。
这篇文章提出了一些解决方案，其中一个是新用药者设计（New-user cohort designs），可以避免永恒时间偏倚和其他时间相关的偏倚。阳性对照新用药者设计（active-comparator new-user design），也叫incident new-user cohort design，纳入的是二甲双胍和对照药物的新用药者。举个例子，一项二甲双胍对癌症影响的研究中，选择磺脲类药物作为对照。为了减少混杂的影响，可以基于开始用药时间的倾向评分来匹配两组，从而模拟随机试验（下图）。在这种设计中，进入队列的时间定义为首次处方二甲双胍和对照药物的日期，随访至癌症发生或定义的结局时间。
这里再推荐一篇医咖会之前的文章，可以再多了解阳性对照新用药者设计：常规收集医疗数据开展观察性研究，研究方法怎么写？
阳性对照新用药者设计。开始使用研究药物的受试者（新使用者）与开始使用对照药物的匹配受试者（新使用者）进行比较。椭圆中为匹配的受试者对，使用倾向性评分进行匹配，箭头表示随访的开始时间。
还有其他的一些策略，例如小伙伴可以去看全文，学习完后一定很有收获！为了方便大家阅读，把全文也附上啦，在右侧就可以下载哦。