背景

在药物开发的漫长旅程中，临床试验扮演着至关重要的角色。在过去的研究中，临床试验分析策略可能面临多种问题和挑战，可能影响治疗效果估计的准确性和可靠性，如：

• 缺乏明确和精确的治疗效果描述可能导致对治疗效果的误解，或分析策略没有考虑到临床实践的多样性和复杂性，使得临床试验结果难以解释和应用于实际临床实践。
• 在没有考虑伴发事件（如治疗中断、使用其他治疗等）或没有适当的策略来处理缺失数据的情况下进行分析，可能导致治疗效果的估计不准确，因为这些事件可能显著影响治疗效果的观察和解释。
• 如果试验设计没有与预期的分析策略保持一致，可能会导致难以解释的治疗效果估计，从而影响临床试验的结论。
• 在没有与监管机构充分沟通的情况下，可能会采用不符合监管要求的分析策略，这可能导致临床试验结果无法支持药物的批准和上市。

什么是估计目标

为了确保治疗效果的准确评估和科学决策，国际协调会议（ICH）发布了 E9 (R1) 指导原则，为加强临床试验的规划、设计、执行、分析和解释的协调一致性，提供了一个全新的结构化框架。通过引入estimand的概念和相应的分析策略，可以帮助解决这些问题，提高临床试验结果的质量和可信度，从而更好地支持药物开发和临床决策。

估计目标（estimand）是对治疗效果的精确描述，反映了临床试验目的提出的临床问题。它包括治疗、人群、变量（或终点）、伴发事件和群体层面汇总等属性。这些属性需要在临床试验计划的初始阶段明确，并考虑特定医疗环境下特定治疗的临床相关性。

伴发事件：治疗效果的潜在变数

指治疗开始后发生的事件，可能影响治疗效果的解释。忽略伴发事件的影响或采用不当的填补措施可能会导致临床试验结果的解释出现偏差，影响治疗效果的准确估计。以下是一些例子，说明在临床试验中忽略伴发事件可能带来的问题：

1.       治疗中断：患者的治疗依从性对治疗效果至关重要。如果患者在临床试验中因不良反应或其他原因中断治疗，而试验设计和分析策略没有考虑这种情况，可能会导致治疗效果被高估。

例子1：在一项评估新型降糖药物效果的临床试验中，几名患者在治疗期间因个人原因退出研究，他们的数据被完全删除，没有进行任何填补分析。

后果：这种做法可能导致样本量减少，从而影响统计功效。此外，如果不考虑缺失机制，退出研究的患者与完成研究的患者在某些特征上存在差异，那么删除数据可能会引入选择偏差，导致治疗效果的估计不准确。

例子2：在一项评估治疗阿兹海默的临床试验中，对于中途退出的患者，研究者使用他们最后的有效评分作为之后所有时间点的评分（即LOCF）。

后果：这种方法可能无法准确反映患者的真实情况，尤其是如果患者在退出前表现出了显著恶化。这可能会导致治疗效果的估计过于乐观。

2. 使用其他治疗：在某些情况下，患者可能会在临床试验期间使用其他药物或治疗方法。如果这些伴随治疗没有被记录或考虑在分析中，可能会掩盖试验药物的真实效果，尤其是当伴随治疗对主要终点有显著影响时。

3. 死亡事件：在一些慢性疾病或严重疾病的临床试验中，死亡是一个重要的伴发事件。如果分析中没有考虑死亡事件对治疗效果的影响，可能会导致对治疗效果的错误解释。例如，在评估某种癌症治疗的总体生存期时，如果忽略了因癌症进展导致的死亡，可能会高估治疗的效果。