在礼来、诺和诺德、阿斯利康、辉瑞之后，罗氏也开始卷入GLP-1赛道。GLP-1引爆的减肥风潮已席卷全球，减肥药的开发，国内外已进入白热化竞争。当众多产品拥挤在一个热门赛道上，如果新的挑战者没有足够差异化的临床优势，也很难脱颖而出。今日，我们总结在减肥赛道上的差异化且具创新的在研管线。

差异化给药频率：一年只需打三针

诺和诺德作为减肥领域的领跑者，手握司美格鲁肽皮下制剂Wegovy、司美格鲁肽口服Rybelsus以及双重机制疗法CagriSema等雄厚资产。诺和诺德的打法思路很清晰，即围绕提高GLP-1受体激动剂司美格鲁肽的疗效“天花板”展开，包括利用吸收增强剂SNAC（N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠）来修饰司美格鲁肽制成口服片剂的Rybelsus、创新组合疗法CagriSema（长效胰淀素类似物 Cagrilintide +长效 GLP-1 受体激动剂司美格鲁肽）等。

除此之外，今年11月，诺和诺德联合斯坦福大学的研究人员在Cell子刊Cell Reports Medicine上发表研究，该研究开发了一种聚合物纳米颗粒水凝胶递送系统，使司美格鲁肽用药频率减少到一年只需要注射3针，并显示该用药频率使糖尿病或减肥患者更容易坚持治疗方案，提高依从性。

图源：doi: 10.1016/j.xcrm.2023.101292.

从贝那鲁肽每日三次注射，利拉鲁肽每日一次注射，再到司美格鲁肽每周一次注射，该论文通讯作者Eric Appel 表示，在二型糖尿病患者中，一年内注射司美格鲁肽的依从性在39%-67%之间，而减肥患者这一数字更低。显然，给药频率的降低提高患者依从性的空间还很大。

文献中表示，研究团队的灵感来源与其他长效药物产品，如 Lupron Depot，这是一种有效的基于微球的肽类药物Leuprorelin制剂，用于治疗子宫内膜异位症，可每3个月给药一次。此外，1个月、3个月、4个月、6个月基于微球的Leuprorelin制剂广泛用于晚期和转移性前列腺癌。但这种基于微球的药物释放技术需要进行大幅优化以实现对其他药物的兼容性和释放，并且只对相对疏水的肽类实现长达数月的缓释。因此，研究团队尝试设计一种可注射的水凝胶递送技术，以实现对GLP-1受体激动剂的长达数月的缓释。为了克服水凝胶的一些关键缺点，研究者通过生物可降解纳米颗粒和疏水改性羟丙基甲基纤维素（HPMC）衍生物之间的动态、内吞驱动超分子相互作用的自组装生成，以开发一种更利于制造、储存、皮下注射、疗效的长效 GLP-1 受体激动剂制剂。

并在动物试验中得到疗效和给药频率的证实。利用2型糖尿病大鼠模型，注射一次水凝胶制剂可以使GLP-1R激动剂暴露超过42天（6周），相当于在人类每4个月只需一次治疗。此外，PNP水凝胶递送GLP-1受体激动剂的治疗可以维持2型糖尿病大鼠的血糖和体重管理，与每天一次的直接 GLP-1 受体激动剂药物效果相当。

图源：doi: 10.1016/j.xcrm.2023.101292.

该研究也存在一定的局限性，注射水凝胶的药量受到大鼠体积的限制，研究也只进行了6周，根据药代动力学模型表明，较大的给药量将使长效治疗成为可能，但必须在较大的动物（如猪）中进一步的研究；此外，该研究局限于雄性大鼠，研究需进一步扩大至雌性动物中。研究者表示，如果一切顺利，将在一年半到两年内进入人体临床试验。

差异化疗效：只减脂肪，保留肌肉

减肥领域并列王者礼来，相对诺和诺德的日拱一卒，礼来则步步为营，拥有小分子GLP-1R激动剂Orforglipron、GIPR/GLP-1R双重激动剂Tirzepatide（替尔泊肽）、GIPR/GLP-1R/GCGR三重激动剂Retatrutide齐驱并进。

从肽的皮下注射转向为小分子技术的口服药物，对于患者来说，口服具有超强的便利性、更好的储存和运输能力，并且疗效稳定，禁忌少，不受饮食限制。对于药企来说，相比肽类皮下注射，小分子药物更利于超大规模生产，并且降低生产成本；

多靶点布局中，礼来的Retatrutide疗效表现突出，在中期试验48周治疗后，可实现高达24.2%的减重效果，是迄今为止所有减肥药中最引人注目的疗效；

除此之外，今年7月份，礼来支付了高达19亿美元收购Versanis，其主要资产——一种名为Bimagrumab的创新药物。Bimagrumab是一种单克隆抗体，通过抑制激活素II型受体，阻断激活素和肌肉生长抑制素的信号传导，具有治疗肌肉萎缩和肥胖症的潜力。

目前获批的减重药物虽然能够使肥胖患者的体重下降，却也同时造成患者的肌肉丧失。而该药能做到减肥的同时保留肌肉。

该药目前正在进行BELIEVEⅡb期研究，评估其在超重或肥胖成人中的疗效，包括单独使用和与司美格鲁肽联合治疗的效果。

在2型糖尿病并且过重或肥胖患者身上，与安慰剂相比，Bimagrumab能够造成患者约22%脂肪质量的损失，并增加4.5%的无脂体重。并且，患者在停止治疗12周内并未观察到体重的增加。目前为止，Bimagrumab的安全性数据显示其副作用包括肌肉痉挛和腹泻，它们发生在治疗早期，且大多为轻度。

参考资料：

1.d'Aquino AI, et al. Use of a biomimetic hydrogel depot technology for sustained delivery of GLP-1 receptor agonists reduces burden of diabetes management. Cell Rep Med. 2023 Nov 21;4(11):101292.

2.继司美格鲁肽之后，下一个明星减重疗法会是…,药明康德,2023-05-05.

文章转载自： https://mp.weixin.qq.com/s/BG9FHw6rkt9YWy43BBCLrQ