解读真实世界证据时,我们要注意什么?

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作者:龙靖淼

 

真实世界数据(Real-world data, RWD)是传统临床试验之外收集的数据,可包括电子病例、患者注册登记数据、医保数据等。真实世界证据(Real-world evidence, RWE)则是基于这些数据的分析与总结。

 

近年来,发布的RWE报告显著增加,在PubMed中对术语“真实世界数据”、“真实世界证据”和“注册登记”的检索显示,2002年至2016年间引用量增加了600%(从每年2,435次引用到每年14,956次引用)。

 

以肿瘤领域为例,历年来,RWD常被用于回答与癌症发病率和死亡率趋势、诊疗质量及可及性、罕见癌症的结局、以及一般人群中罕见病与毒性的发生率等。人们越来越关注利用真实世界数据来研究治疗的有效性即疗效比较研究,comparative effectiveness research, CER。本文着重强调读者在解读这些研究时要注意的问题。

 

疗效比较研究

 

疗效比较研究是一种观察性研究,旨在比较非随机分配的两组或多组真实世界中患者的治疗结局。虽然这些研究可以为临床实践所关心的结局提供重要见解,但仍需要在现有证据下仔细设计和考虑这些研究。对这些研究的解读应该与临床试验同样严格。

 

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利用真实世界数据做好研究:聊聊热门的疗效比较研究(CER)

 

真实世界研究最大的局限是选择偏倚。真实世界的治疗方案的选择,很大程度上受患者基线特征的影响,因此这些不尽相同的患者内部特征反过来会影响患者的治疗结局。

 

虽然利用一些统计方法可以减少这种偏倚(如,多变量回归分析,倾向评分分析等),但也只能应用于已知和已测得的变量,仍然存在残留混杂,并且会高估实际效果。

 

鉴于这些不足,我们建议,对于疗效比较研究,应当分不同的等级情景考虑结果

 

在不同的场景下解读结果

 

最高级的情景是:随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)证明存在效力(efficacy),并通过真实世界数据证明这种效力在实际的临床事件中也有效果(effectiveness)。RCT是评估新药的金标准,处于循证医学的最高层级。RCT的优势在于通过随机化实现高度的内部真实性。 

 

然而,大多数RCT具有严格的纳入标准,可能排除人群的几个重要亚群体(例如,老年患者和合并症患者),这也会限制外部真实性(即普遍性),导致很难确定在存在群体差异的现实世界中哪些患者能够真正受益。这时候RWE可以增加RCT获得证据的可信度。例如,在获得关键性随机对照试验的结果后,通过真实世界数据,在不同人群中使用不用的分析方法证实了RCT的结果。

 

但是,RCT的结果与真实世界证据的结果也可能不一致(比如RCT选择的患者年龄、病情与实际临床诊疗不同)。 这些“阳性”或者“阴性”的真实世界研究结果,与理想情况下的RCT研究结果同样重要,都能回答新疗法在现实世界中是否获益这个重要问题。

 

第二种情况当RCT提供了理想情况下的有效性证据,但把握度不够时,真实世界证据可以作为补充,但仍不能替代大型III期RCT试验。 

 

例如,几项针对膀胱癌辅助化疗的小型RCT结果表明治疗结局有所改善,但是缺乏明确的证据。这种情况下,Galsky等人使用国家癌症数据库对5,653名患有病理性T3 / T4和/或淋巴结阳性的膀胱癌患者进行了观察性研究。利用倾向评分分析,他们发现辅助化疗与提高总生存期有关此外,疗效也见于所有亚组,包括年龄超过70岁的患者,而这些患者在随机对照试验中往往代表性不足。这项研究和类似的研究是对现有证据的有价值的补充,并提供了进一步证据表明辅助化疗是一种合理的治疗措施。

 

第三种情况是,前期RCT表明缺乏疗效。这种情况下,我们认为结果无效的先验风险太高了,不应进行真实世界研究。贝叶斯逻辑表明,与拥有RCT证据支持的真实世界研究相比,真实世界研究结果有效但没有RCT证据支持,很有可能是人为因素所致。

 

举个例子,Casadaban等人报道了一项基于人群的研究。该研究评估了 辅助化疗对于II 期结肠癌的有效性,发现辅助化疗可以提高18%的5年生存率。但先前的RCT和大型Meta分析均未发现辅助化疗可显著延长II期结肠癌的总体生存期。

 

分析Casadaban的研究后发现,该研究没有调整合并症及其它偏倚。这些方法学上的缺陷,再加上之前RCT并无证据表明辅助化疗有效的事实,表明该真实世界研究得到的证据可能更多是偏倚所致,而不是辅助化疗的真实疗效。

 

尽管真实世界数据可以为现实世界中治疗的益处提供有价值的见解,但是也要认识到,这种研究设计存在固有的局限性。理想情况下,疗效比较研究在存在RCT疗效证据的情况下最适用。RCT证据不足的环境中,也可以提供补充信息。值得注意的是,临床医生不应仅仅依靠RWE就采用新疗法,尤其是当RCT缺乏疗效证据时。

 

参考文献:J Clin Oncol. 2019; 37(13):1047-1050.

 

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