癌症、肝病、睡眠障碍...糖尿病的这些新兴并发症，你都知道吗？
近日，《nature reviews endocrinology》（IF=47.564）发表了一篇综述，聚焦在糖尿病新兴并发症的风险和疾病负担，包括癌症、肝病、睡眠障碍和认知障碍等。
https://www.nature.com/articles/s41574-022-00690-7
糖尿病的传统并发症包括大血管疾病，如冠心病、卒中和外周动脉疾病；以及微血管疾病，如糖尿病肾病、视网膜病变和周围神经病变（图1）。这些传统的糖尿病并发症，仍然存在巨大的疾病负担，但随着糖尿病管理的改善，这些疾病的发生率在下降。反之，随着糖尿病患者的寿命越来越长，更容易受到另外一些并发症的影响。
图. 糖尿病的并发症
人群研究表明，血管疾病不再是糖尿病患者的主要死因。在一些国家或地区，癌症成为糖尿病患者的主要死因。例如在英国，2003年时，传统并发症占糖尿病患者住院的50%以上，但在2018年仅占到30%。
队列研究报告了糖尿病与各类型癌症、认知障碍、肝病、情感障碍和睡眠障碍的关联。这篇综述汇总了自2000年以来发表的研究，聚焦于这些糖尿病新兴并发症的风险和疾病负担。
糖尿病与癌症
随着糖尿病患者中心血管疾病死亡率的下降，在一些国家/地区，癌症死亡在糖尿病患者中开始占据更大的比例。例如在英国，2001年至2018年期间，癌症死亡所占比例从22%增加到28%，癌症已经超过血管疾病，成为糖尿病患者的主要死因。
在同一时期，糖尿病患者的癌症死亡率下降幅度小于非糖尿病患者，这表明糖尿病治疗的临床路径可能过于关注心血管并发症。一些研究报告称，与没有糖尿病的乳腺癌患者相比，有糖尿病的患者接受乳腺癌治疗的积极性更低，特别是化疗。
大量数据显示，糖尿病与各类型癌症的风险增加相关。然而，也有人认为，一些关联可能是由于诊断糖尿病后对患者加强监测而产生的检测偏倚，或者是因果倒置（尤其是胰腺癌）。然而，这两种现象都不能解释长期研究看到的超额风险。
澳大利亚一项研究发现，与普通人群相比，糖尿病患者一些癌症的标化死亡比随着时间的推移在下降，但胰腺癌和肝癌的标化死亡比保持升高超过两年，表明糖尿病是这些癌症的风险因素。
糖尿病与感染
尽管感染早已被认定是糖尿病的并发症，但在流行病学研究中，糖尿病和感染之间的关联并没有得到很好的调查。最近十年出现一些关键研究，量化了糖尿病患者中感染并发症的负担。
包含12379人的队列研究发现，与没有糖尿病的人相比，糖尿病患者的感染相关住院风险显著增加，调整后HR为1.67（95%CI 1.52-1.83）。这种关联在足部感染中最为明显（HR=5.99），在呼吸道感染、尿路感染、败血症和术后感染中也观察到显著关联。
一项澳大利亚的研究显示，2000-2010年期间，与没有糖尿病的人相比，糖尿病患者的感染相关死亡率明显更高。与没有糖尿病的人相比，1型糖尿病患者的感染相关标化死亡比为4.42（95%CI 3.68-5.34），2型糖尿病患者为1.47（95%CI 1.42-1.53）。1型糖尿病患者的感染相关死亡率高于2型糖尿病。
高血糖是糖尿病患者感染的一个驱动因素，这可能解释了1型糖尿病患者感染相关死亡率更高的原因，这些患者的血糖升高通常更严重。
糖尿病与肝病
非酒精性脂肪肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是肝移植的主要原因。在美国，2016年NASH占到肝移植原因的19%，仅次于酒精性肝病，后者占移植原因的24%。在欧洲，NASH在肝移植原因中的占比，从2002年的1%增加到2016年的8%以上，与糖尿病的患病率上升同步。
NAFLD在2型糖尿病患者中的患病率很高。在对20个国家/地区的80项研究的系统综述中，49419名2型糖尿病患者中，NAFLD的患病率达到56%，而普通人群中NAFLD的患病率估计为25%。
一项针对512891名成年人的中国队列研究中，相比没有糖尿病，糖尿病患者发生NAFLD的调整后HR为1.76（95%CI为1.47-2.16）。另一项规模较小的中国研究也报道，与没有糖尿病的人相比，2型糖尿病患者发生NAFLD的风险增加。然而，关于NAFLD和糖尿病之间的相关性，大多数证据来自于横断面研究。
糖尿病和NAFLD的关系是双向的，NAFLD患者2型糖尿病的风险增加。糖尿病和肝硬化之间也存在双向关系。据报道，肝硬化患者中糖尿病的患病率为20-63%，取决于肝脏损伤的严重程度、病因和诊断标准。
糖尿病与抑郁症
糖尿病患者中抑郁症的患病率较高。最有力的证据是对147项2型糖尿病患者研究进行的系统综述，显示抑郁症的平均患病率为28%，而全球普通人群的抑郁症患病率估计为13%。对于1型糖尿病，一项系统综述报告抑郁症患病率为12%，而在没有1型糖尿病的人群中，抑郁症患病率只有3%。
糖尿病患者的抑郁症风险似乎比普通人群要高25%左右，几个荟萃分析的结果基本一致。
降糖药物与并发症
降糖药物与癌症
就癌症这种新出现的并发症而言，在大多数针对糖尿病和癌症的研究中，没有调整降糖药这个因素，因此，降糖药的使用可能是一个混杂因素。有研究显示，服用二甲双胍的人比不服用二甲双胍的人有更低的癌症风险。然而，这种关联主要归因于其他因素，例如，二甲双胍不太可能被用于患有肾脏疾病的糖尿病患者，这些患者的糖尿病病程通常较长，这就增加了癌症风险。
一项针对二甲双胍与癌症相关性的观察性研究的综述发现，许多报告二甲双胍相关的癌症发病率或死亡率显著降低的研究，会受到永恒时间偏倚的影响，从而引发了对二甲双胍可降低癌症死亡率的怀疑。
一项荟萃分析发现，使用胰岛素与七种癌症的风险增加相关。然而，在一项针对超过12000名血糖异常患者的随机对照研究中，与标准治疗相比，使用胰岛素并没有增加癌症发病率。此外，1型和2型糖尿病患者在使用胰岛素方面存在很大差异，但这两种类型的糖尿病患者，癌症发病率似乎并没有很大差别。
参考文章：
Nat Rev Endocrinol. 2022 Sep;18(9):525-539. doi: 10.1038/s41574-022-00690-7.
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