Nature子刊综述：早发性癌症在增加，可能是这些危险因素所致
近几十年来，早发性癌症的发病率在多个国家都在增加。早发性癌症定义为诊断癌症的患者年龄小于50岁，常见于乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、头颈部癌、肾癌、肝癌等。这一现象部分归因于筛查的增加。
2022年9月6日，《Nature Reviews Clinical Oncology》（IF=65.011）发表了一篇综述[1]，描述了全球早发性癌症发病率的变化情况以及可能原因，并提出了有助于减轻癌症疾病负担的措施。
https://www.nature.com/articles/s41571-022-00672-8
图. 生命不同时期的暴露因素以及与早发性癌症的关系
乳腺癌
本文主要讨论的是绝经前乳腺癌。强化筛查和检测可能促使了绝经前乳腺癌的发病率增加，2005-2015年间，乳腺X线摄影筛查在全球范围内越来越普遍。在美国，自20世纪80年代乳腺X线摄影筛查引入以来，<40岁女性乳腺癌的发病率增长最为显著，低于常规筛查的年龄。在没有常规实施筛查计划的国家，绝经前乳腺癌的发病率也有所增加。
生殖因素，如初潮年龄较小、使用口服避孕药、未生育、头胎时年龄较大、从未母乳喂养等，是绝经前乳腺癌的风险因素。趋势分析表明，自20世纪30年代以来，生育率下降和其他风险因素暴露的增加可能是绝经前乳腺癌发病率增加的原因。数据还显示，在18岁时，BMI和体重较高会降低绝经前乳腺癌的发生风险，在成年后，身高、腰臀比和体重增加会升高绝经前乳腺癌的发生风险。这些相关性的潜在机制尚不清楚。
2019年发表的一项荟萃分析发现，剧烈运动与绝经前乳腺癌风险呈负相关[2]。饮酒是绝经前乳腺癌的一个风险因素。另一项荟萃分析未发现西方饮食与绝经前乳腺癌之间的显著关联[3]，但一些研究表明，青春期更多摄入脂肪和成年初期摄入更多动物脂肪，与绝经前乳腺癌风险增加相关。也有研究表明，吸烟者绝经前乳腺癌的风险增加，但潜伏期很长。
基于现有的证据可以认为，20世纪中期以来，生殖因素、中央型肥胖、缺乏体育锻炼、饮酒以及饮食模式西方化可能是绝经前乳腺癌发病率上升的原因。绝经前和绝经后乳腺癌的肿瘤分子亚型分布存在差异[4]。与绝经后乳腺癌患者相比，绝经前患者更有可能为ER阴性或三阴性乳腺癌。
表. 早发性癌症的可能危险因素
结直肠癌
成年BMI高与早发结直肠癌（CRC）相关，也有研究表明，儿童或青少年时期的BMI与早发CRC存在相关性。相比晚发CRC，青少年或青年肥胖与早发CRC的相关性可能更强，也有可能更弱。BMI与结肠癌的相关性比直肠癌更强。
久坐生活方式和缺乏运动都对早发CRC有影响。利用护士健康研究II进行的一项分析发现，长期久坐看电视与早发性CRC的发病率增加相关[5]。代谢综合征（包括高血压、高血糖、腹部肥胖和高脂血症）也与早发CRC风险相关。
与早发CRC风险相关的饮食因素包括：青春期和青年期喝含糖饮料、西方饮食模式、加工肉类、红肉、维生素D摄入低、蔬菜/水果和微量营养素摄入不足、过度饮酒。
子宫内膜癌
肥胖与早发以及整体子宫内膜癌风险相关。月经不调和未生育是子宫内膜癌公认的危险因素，然而，生育率降低在早发性子宫内膜癌中的作用仍有待确定。任何癌症的家族史都与早发性子宫内膜癌相关，这可能部分反映了林奇综合征与早发子宫内膜癌之间的相关性，一项横断面分析显示，18%的早发性子宫内膜癌患者有林奇综合征[6]。
食管腺癌
食管鳞癌和腺癌是食管癌的两种主要组织学亚型，危险因素有所不同。食管腺癌在西方国家最常见，食管鳞癌在亚洲某些地区更常见。国际癌症研究机构的数据显示，早发性食管癌的发病率在一些国家有所增加[7]。
早发食管癌的可能危险因素包括肥胖、胃食管反流和吸烟。肥胖与胃食管反流相关（可能有因果关联），过去几十年来，肥胖和胃食管反流在大多数国家都有所增加。
头颈部癌
头颈部癌症包括鳞癌（最常见）、腺癌、淋巴瘤、肉瘤和其他更罕见亚型。一项包含25项病例对照研究的汇总分析[8]发现，吸烟、饮酒、癌症家族史、水果和蔬菜摄入量低与＜45岁的早发头颈部癌存在相关性。
自20世纪中期以来，在北美和欧洲，与性生活有关的行为因素，包括婚前性行为和性伴侣数量发生了变化，这些变化可能增加了口腔HPV感染率，可能导致早发头颈部癌的发病率增加。近20年来，HPV疫苗接种率增加是否以及如何降低早发癌症仍有待确定。
肾癌
肾癌包括肾细胞癌（RCC，最常见），肾尿路上皮癌，以及其他罕见亚型。吸烟和缺乏运动都与肾癌总体风险增加相关。在一项包括110万青春期男性的注册研究[9]中，青春期BMI≥27.5 kg/m2（vs. <22.5 kg/m2）与RCC发病率增加相关（诊断时平均为44岁）。一级亲属（尤其是兄弟姐妹）患病也与早发RCC的高风险相关。
肝癌
原发性肝癌主要包括肝细胞癌（HCC）和肝内胆管癌。肝癌的危险因素包括HBV感染和HCV感染、慢性肝炎、肝硬化、饮酒、肥胖、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝和吸烟。关于早发性HCC危险因素的资料有限。多项研究显示，早发HCC患者的肝硬化患病率低于晚发HCC患者，提示病因存在差异。
慢性HBV感染与早发HCC有关。一项纳入HBV携带者的病例对照研究表明，吸烟与早发性HCC相关，与晚发性HCC无关。有HCC家族史的患者45岁前被诊断为HCC的风险增加，HBV携带者的风险高于非HBV携带者。肥胖相关的非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎也可能导致早发HCC风险的增加。
胃癌
胃癌包括常见的腺癌和较少见的胃肠道间质瘤，在解剖学上分为贲门和非贲门癌，具有不同的临床和流行病学特征。非贲门癌在东亚、中亚和东欧很常见，与幽门螺杆菌感染有关。贲门癌在北美和西欧很常见，与肥胖有关。近几十年来，一些国家的早发性胃癌发病率有所增加，是早发性贲门癌抑或非贲门癌的增加，还是两者都有，尚不清楚。
幽门螺杆菌感染与40岁前胃癌诊断相关。大量饮酒与早发和晚发胃癌均存在相关性。有研究显示BMI与胃癌诊断年龄呈负相关。一些研究表明，胃癌或前列腺癌家族史与早发胃癌存在相关性。遗传性癌症易感性，如遗传性弥漫性胃癌（可能是由于CDH1突变）和林奇综合征，会增加早发胃癌的风险。多种与生活方式有关的因素，包括饮酒和肥胖，以及它们与遗传因素的相互作用，也在早发胃癌中发挥作用。
甲状腺癌
自20世纪80年代以来，甲状腺癌发病率的增加可能归因于影像诊断技术（如超声检查、CT和MRI）和细针穿刺活检的增加，这可能导致了过度诊断。大多数甲状腺乳头状癌（最常见的甲状腺癌亚型）临床上可归结为良性肿瘤，然而，由于区分这种良性肿瘤和真正的恶性肿瘤往往不容易，所有具有某些特征的肿瘤都被诊断为甲状腺乳头状癌。早发性甲状腺癌发病率和死亡率是否真正增加了，还有待确定。
参考文章：
1. Nat Rev Clin Oncol (2022). https://doi.org/10.1038/s41571-022-00672-8
2. Cancer Causes Control. 30, 1183–1200 (2019).
3. Breast Cancer Res. 21, 16 (2019).
4. JAMA 295, 2492–2502 (2006).
5. JNCI Cancer Spectr. 2, pky073 (2018).
6. Clin. Cancer Res. 14, 1692–1700 (2008).
7. Cancer Epidemiol. Biomark. Prev. 30, 142–149 (2021).
8. Int. J. Epidemiol. 44, 169–185 (2015).
9. J. Urol. 189, 25–29 (2013).
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