2023年5月9日，《内科学年鉴》发表了一项大型回顾性研究的结果[1]，数据来自美国退伍军人管理局（VHA），参与者是从VHA接受治疗的退伍军人。

研究比较了胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP1RA；n=28759）vs. 二肽基肽酶-4抑制剂（DPP4i；n=28628）、钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i；n=21200）vs. DPP4i（n=21170）用于心血管疾病一级预防的效果，研究结局是主要不良心血管事件（MACE）和心衰住院。

研究发现，使用GLP1RA与MACE或心衰风险降低相关（调整后HR，0.82；95%CI 0.72-0.94），但SGLT2i没有显示出类似的效果（aHR，0.91；95%CI 0.78-1.08）。

链接：

https://www.acpjournals.org/doi/10.7326/M22-2751

这项研究的同期述评[2]指出，该观察性研究存在诸多局限性，在解释结果时必须考虑到。了解这些局限性，可以帮助我们更深入了解如何合理利用观察性研究。

链接：https://www.acpjournals.org/doi/10.7326/M23-0958

 随访时间问题

该研究的作者也指出，最突出的问题是随访时间短。在GLP1RA与DPP4i的对比中，中位随访时间为0.58年（7个月），而SGLT2i的随访时间为0.42年（5个月）。

这些药物本身需要长期治疗，并非短期干预，所以仅观察它们几个月的效果没有临床意义。GLP1RA和SGLT2i都在大型长期随机安慰剂对照试验（RCTs）中得到广泛研究，在这些试验中，可以看到前6-12个月时MACE的Kaplan-Meier曲线没有分离。鉴于随访时间短，SGLT2i组与DPP4i组的差异未达到统计学显著性，不应直接解释为SGLT2i对一级预防无效。

 数据缺失问题

像许多观察性研究一样，本研究在分析中依靠医疗记录中的数据建立倾向性匹配队列，然而，存在着大量的数据缺失。心衰住院是其中一个关键的研究结局，而基线心功能是这个结局的一个重要风险因素。然而，大约78%的患者缺少心室功能的一个关键指标：射血分数。此外，三分之一的患者缺少微量或大量白蛋白尿数据，而这是MACE的一个重要风险因素。

在临床实践中，医生会让对某些患者测量射血分数或尿白蛋白-肌酐比值，例如患者有症状或体征提示心衰或MACE风险高。因此，这些数据缺失通常不是随机的，大量的缺失数据会使观察性研究的结果出现偏倚。

结局事件收集不充分

在该研究中，对结局数据的收集不完整也是一个问题。美国退伍军人管理局（VHA）的患者同时会到其他医疗机构寻求治疗。MACE的两个关键组成即心肌梗死和卒中，是医疗紧急事件，发生急性事件的患者会被送到最近的医疗机构。因此，许多急性事件不会被记录到VHA的医疗记录中。

与RCT不同的是，观察性研究不会对MACE结局采取中心化判定，也不会主动从治疗中心收集结局数据。该研究显示高风险人群的结局事件发生率非常低，每年心肌梗死或卒中的发生率不到1%，可能就是结局事件收集不充分所致。

大样本量就能消除偏倚吗？

现在描述观察性研究时，会被强调为“真实世界证据”，这可能会过分强调这种研究的价值。一个常见的误解是，大样本量会在某种程度上纠正观察性研究固有的缺陷。然而，大样本量并不能消除与数据缺失或结局事件不完整相关的偏倚。鉴于上述局限性，该研究关于药物疗效的对比，还无法得出可靠的结论。

总之，大型观察性研究是有价值的，但必须仔细考虑结局事件的选择和研究方法，并在合理的范围内解释结果。尤其当效应值不大时，应该保持谨慎和怀疑的态度。

参考文献：

1. Ann Intern Med. 2023 May 9. doi: 10.7326/M22-2751.

2. Ann Intern Med. 2023 May 9. doi: 10.7326/M23-0958.