《Science》发布2023年度突破：花落“减肥神药”GLP-1

2023-12-18 来源：医咖会

2023年12月14日，《Science》官网发布了“2023年度突破（Breakthrough of the Year）”专题，将GLP-1减肥药评为“2023年度突破”。

专题链接：https://www.science.org/content/article/breakthrough-of-the-year-2023

肥胖既是一场个人的斗争，也是一场公共卫生危机。众人对肥胖的成见不仅让人崩溃，肥胖的风险更是会危及生命，肥胖是2型糖尿病、心脏病、关节炎、脂肪肝和某些癌症的诱因。

然而，在过去，肥胖的治疗药物让人失望，治疗往往与减肥面临的社会压力交织在一起，人们普遍认为肥胖反映出一个人的意志力薄弱。从20世纪40年代开始向女性销售含有安非他明和利尿剂的"七色瘦药物（rainbow diet pills）"，再到20世纪90年代引发灾难性心肺疾病的芬氟拉明/芬特明（fen-phen）药物，人们一直未能找到安全、成功的减肥药物。

但如今，一种新疗法正在打破这一模式，有望降低肥胖和相关慢性疾病的发病率。这些药物模拟一种名为胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的肠道激素，正在以令人兴奋又令人不安的方式重塑医学、流行文化甚至股市。这些GLP-1受体激动剂最初是为治疗糖尿病而开发，能显著减轻体重，而且副作用大多可以控制。2023年发表的临床试验发现，GLP-1受体激动剂还能减轻心衰症状，降低心脏病发作和卒中的风险[1]。

因此，《Science》将GLP-1药物评为2023年度突破。

GLP-1药物的研发历程

GLP-1的故事历经数十年，起初与对抗肥胖毫无关联。20世纪80年代初，研究人员在调查糖尿病和血糖调节时发现了GLP-1，随后数年，大量发现聚焦于这种对身体和大脑具有广泛影响的激素。研究者们了解到，GLP-1能降低人体血糖，于是制药公司开始探索将其作为糖尿病治疗药物。

20世纪90年代，人们发现将GLP-1注射到老鼠的大脑中会使它们减少进食。一项针对 20 名健康年轻人的研究发现，在吃完丰盛的早餐后，静脉注射GLP-1的人比使用安慰剂的人在自助午餐时吃得更少[2]。

第一款GLP-1药物是艾塞那肽，于2005年在美国获批用于治疗2型糖尿病。它不是人类激素，而是希拉毒蜥毒液中的多肽。5年后，诺和诺德公司推出了人GLP-1类似物利拉鲁肽，起初也是一种降糖药物，在2014年底，被美国FDA批准用于治疗肥胖。

两年前，诺和诺德的新一代产品司美格鲁肽在美国被批准用于体重控制（治疗糖尿病的药物商品名为Ozempic，治疗肥胖的商品名为Wegovy）。与前辈不同，司美格鲁肽只需要每周注射一次，而不需要每天注射一到两次。一项关键性试验显示，使用该药物的人在大约16个月的时间里体重下降了15%，这是前所未有的[3]。

根据电子健康记录，今年美国有1.7%的人被处方了Wegovy（治疗减肥）或Ozempic（治疗糖尿病）。喜剧演员Jimmy Kimmel（吉米·坎摩尔）在今年3月的奥斯卡颁奖典礼上调侃："当我环顾这个房间时，我不禁想知道，Ozempic适合我用吗？”，这个调侃也暗示了很多明星都在使用Ozempic减肥。

GLP-1药物对人体健康有益吗？

在飙升的销量中，还隐藏着一个至关重要的问题。GLP-1药物能保护肥胖患者的健康吗？今年的试验给出了答案：可以。

2023年8月，一项针对529名肥胖伴心力衰竭患者的试验发现，与安慰剂组相比，使用司美格鲁肽1年后，患者的心脏状况明显改善，6分钟可以多走20米[4]。同月，诺和诺德公司宣布，一项对17000名超重且有心血管疾病患者进行的大规模试验，使用司美格鲁肽的患者发生致死或非致死性心脏病和卒中的风险，比安慰剂组患者低20%。该研究于11月发表在《NEJM》上[1]。这些试验表明，GLP-1药物除了能减轻体重外，还能对健康产生显著益处。与此同时，一项关于司美格鲁肽是否能延缓糖尿病患者肾病恶化的试验也显示出了积极的效果，该试验已被提前停止。

现在，GLP-1药物的应用范围正以最初发明者无法想象的方式不断扩大。据肥胖和糖尿病患者描述，在接受该药物治疗后，他们对烟酒的渴望都减少了。研究人员的理论是，这些药物与大脑中的受体结合，而这些受体会调节人们对食物以及其他快乐的渴望。还有临床试验在测试GLP-1药物能否治疗阿尔茨海默症和帕金森病，部分依据是这些药物有靶向大脑炎症的证据。

但是，医学上的突破很少是一蹴而就的，GLP-1受体激动剂的欢呼声周围也带有不确定性，甚至有质疑声。与几乎所有药物一样，这些药物也有副作用和未知因素，包括恶心和其他胃肠道问题在内的并发症会导致一些人放弃治疗。今年9月，美国监管机构更新了Ozempic的标签，指出其存在肠梗阻的潜在风险。10月份，一个加拿大研究小组报告说，这种并发症以及胰腺炎的发生风险增加[5]。

GLP-1药物需要终身服药吗？

医生们还担心，未超重或肥胖的人也会通过这种疗法来减肥。2022年的一项研究报告称，司美格鲁肽使肥胖青少年的体重减轻了16%[6]，这项研究给人们带来了希望，但同时也让人手足无措，因为它凸显了一个令人困扰的问题：GLP-1激动剂是"终身"药物吗？人们必须无限期地服用这种药物才能保持体重减轻吗？

现在看来可能是这样，不过还没有定论。研究人员报告说，人们在停止治疗一年后，减掉的重量又恢复了三分之二[7]。对于越来越认为肥胖是一种慢性病的研究人员来说，需要持续治疗并不奇怪。但是，治疗费用可能会让人望而却步，而且终身服药也让许多人感到困扰。

在此背景下，新篇章已经展开：模拟多种激素的疗法似乎更能减肥。其中，礼来公司的替西帕肽（tirzepatide）在去年被批准用于治疗糖尿病后，于11月又被获批用于减肥；据一项大型临床试验报告，使用这种药物的患者体重最多减轻了21%[8]。

GLP-1的故事还在继续，但有一点是显而易见的：这些新疗法不仅改变了肥胖的治疗方式，也改变了人们对肥胖的理解——肥胖是一种源于生物学的慢性疾病，而不是简单的意志力失败。

参考文献：

1. N Engl J Med 2023;389:2221-2232

2. J Clin Invest. 1998;101(3):515–520

3. N Engl J Med 2021; 384:989-1002

4. N Engl J Med 2023; 389:1069-1084

5. JAMA. 2023;330(18):1795-1797

6. N Engl J Med 2022; 387:2245-2257

7. Diabetes Obes Metab. 2022;24(8):1553–1564

8. N Engl J Med 2022;387:205-216