维生素D是人体必需营养素，采用随机对照试验验证补充维生素D与心血管疾病和全因死亡率关系的研究往往存在争议。2021年10月，柳叶刀子刊《The Lancet Diabetes & Endocrinology》（IF=44.5）发表了当时规模最大的研究，采用观察性分析和孟德尔随机化分析描述25(OH)D与死亡率和心血管疾病（CVD）发病率的关系。结果显示，血液中低水平25(OH)D与冠心病、卒中和全因死亡风险增加相关[1]。

然而，在发表2年来，一些读者对该研究中统计方法的有效性和孟德尔随机化分析的结果提出了质疑，研究团队对论文数据进行了重新分析，孟德尔随机化分析的结果出现了惊人的反转——在全人群遗传分析中，25(OH)D浓度与所有25(OH)D水平个体的心血管和死亡率均无因果关系。这表明，即使针对维生素D水平较低的个体，长期补充维生素D也不太可能降低死亡率和心血管发病率。

2023年12月，《The Lancet Diabetes & Endocrinology》撤稿了先前的版本并重新发布了该文章的修订版[2]。

撤稿论文：https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(21)00263-1/fulltext

修订版的原文链接：https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(23)00287-5/fulltext

研究方法

研究设计和参与者

观察性分析使用了三个数据库的研究：英国生物样本库、欧洲癌症和营养性心血管疾病前瞻性调查研究（EPIC-CVD）和维生素D研究合作组织（VitDSC）。共纳入500962名在基线时无冠心病或卒中史的患者。

孟德尔随机化分析在四项基于人群的队列研究（英国生物样本库、EPIC-CVD和两项基于哥本哈根人群的研究）中进行，包括386406名参与者，其中冠心病患者33546人，卒中患者18166人，死亡27885人。

结局

采用国际疾病分类第10版（ICD-10）对结局进行分类。主要结局是冠心病（定义为致死性缺血性心脏病或非致死性心肌梗死）、卒中（定义为任何脑血管疾病）和全因死亡。

研究结果

观察性分析结果

观察性分析中，所有结局都有相似的非线性相关性，当25(OH)D浓度较低时，与冠心病、卒中和全因死亡率结局呈负相关；当25(OH)D浓度较高时，与CVD死亡率无相关性，与其他死亡率结局正相关程度较弱。

对于冠心病和卒中，25(OH)D浓度在50 nmol/L以下时，相关性逐渐增强，50 nmol/L以上时无明显相关性。对于全因死亡，25(OH)D浓度的临界值更高。

图. 观察性分析25(OH)D浓度与各结局的关联

孟德尔随机化分析

整体孟德尔随机化分析显示，基因预测的25(OH)D与冠心病（基因预测的25[OH]D浓度升高每10 nmol/L，患病比率[OR]为0.98，95%CI 0.95-1.01）、卒中（1.01，0.97-1.05）和全因死亡率（0.99，0.95-1.02）之间没有关联。

按25(OH)D浓度进行分层后，基因预测的25(OH)D与主要结局之间均未显示出明显关联。

图. 孟德尔随机化分析各浓度25(OH)D与各结局关联

总结与讨论

总之，虽然观察性分析发现25(OH)D与死亡率和心血管发病率结局之间存在关联，但在遗传分析中没有得到证实。这表明，即使在25(OH)D浓度较低的情况下，25(OH)D对心血管疾病和死亡结局也没有因果效应。

修订后的版本有以下几个优势：（1）与传统观察性分析相比，孟德尔随机化设计不太容易受到混淆和因果倒置的影响；（2）维生素D重点遗传工具具有强大的统计能力和生物学特异性，最大限度减少变异导致的水平多效性偏倚。

但也存在一些局限性：（1）孟德尔随机化假设表明，从遗传变异到结局的唯一因果途径是通过25(OH)D。尽管该研究选择的变异都来自与维生素D特别相关的基因区域，但也有例外（如CYP24A1基因区域的变异就与循环钙水平有关）；（2）没有达到进行残差分层的假设条件；（3）该分析仅纳入了欧洲血统的中年人，需要对其他人群进行进一步分析。

参考文献：

1. Lancet Diabetes Endocrinol.2021;9(12):837-846.

2. Lancet Diabetes Endocrinol.2023;11(9):634.

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