本文内容整理自《Nature Reviews Rheumatology》在2023年12月15日发表的一篇文章“Emerging therapeutic options for refractory gout”

对于痛风患者，虽然现有的口服降尿酸治疗（ULTs）已显示出很高的疗效，但对于无法耐受传统口服ULTs（如别嘌呤醇、非布司他和丙磺舒）的患者，或无法达到并维持血清尿酸盐水平低于目标值的患者，仍然需要更有效安全的疗法。

2023年值得关注的治疗进展包括：尿酸酶治疗方案、新型黄嘌呤氧化酶抑制剂、以及一种对2型糖尿病和痛风具有双重疗效的药物。

 寻求延长尿酸酶降尿酸疗效的方法

聚乙二醇重组尿酸酶普瑞凯希（Pegloticase）是一种强效降尿酸药物，是目前美国FDA批准用于治疗其他疗法无效的慢性痛风的唯一尿酸酶药物。在单独给药时，每两周输注一次普瑞凯希具有高度免疫原性，会产生针对聚乙二醇或尿酸酶的抗药物抗体 (ADA)。抗药物抗体与普瑞凯希的降尿酸能力下降和输液反应发生率增加相关。

2023 年，MIRROR试验的结果表明，普瑞凯希联合甲氨蝶呤（15 mg/周）可以减少抗药物抗体的产生，能够提高12个月内普瑞凯希的应答率（60.0% vs. 30.8%；P＜0.003）。甲氨蝶呤联合治疗组的输液反应发生率也低于安慰剂联合治疗组（4.2% vs. 30.6%），所有输液反应都发生在治疗的头6个月[1]。

必须指出的是，尽管从统计学角度看，应答率高于安慰剂组，但仍有相当大比例（40.0%）的痛风患者在接受了12 个月的治疗后，不再对普瑞凯希联合甲氨蝶呤产生反应。本研究的发现具有临床意义，因为痛风患者需要血清尿酸得到无限期或至少数年的持续控制，这表明需要采用其他方法来进一步延长尿酸酶对难治性痛风患者的降尿酸疗效。

SEL-212是一种双组分产品，通过将聚乙二醇重组尿酸酶pegadricase与含雷帕霉素的纳米粒子相结合，促进抗原对聚乙二醇尿酸酶的特异性耐受，该药物需每4周给药一次。2023年报告的COMPARE开放标签2期试验显示，SEL-212在6个月内的疗效和耐受性与每两周一次的普瑞凯希相当。

在主要终点方面，与普瑞凯希组相比，SEL-212组有更高比例的参与者在第3个月和第6个月的检查中，血清尿酸水平<6 mg/dL的维持时间≥80%（53.0% vs. 46.0%，P = 0.181），但未达到统计学显著性[2]。

据报道，SEL-212组的输液反应发生率更高（15.7% vs. 11.5%）。值得注意的是，SEL-212组的参与者也有更高的痛风复发比例（32.5% vs. 23.0%）[2]。痛风复发率较高的原因可能是SEL-212组的平均血尿酸水平比普瑞凯希组降低得更快。

口腔炎是雷帕霉素特有的不良反应，SEL-212组中有9.6%的参与者出现了口腔炎[2]。SEL-212最突出的优点之一是只需每月输注一次，而普瑞凯希则需要每个月输注两次。

然而，仍有一些问题需要解答，还需要进行更长时间的研究，以评估SEL-212的疗效在6个月后的持续性如何，以及与普瑞凯希联合甲氨蝶呤相比，SEL-212的表现如何。此外，更长时间的研究将有助于了解接受SEL-212治疗的患者中观察到的高痛风复发率和口腔炎发生率是否具有临床意义。

黄嘌呤氧化酶抑制剂的应用范围有可能扩大

Tigulixostat是一种非嘌呤选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，针对别嘌呤醇和非布司他有禁忌或不耐受的痛风患者，已在一项名为CLUE研究的II期双盲安慰剂对照试验中进行了评估[3]。

在这项研究中，158 名参与者按1:1:1:1 的比例被随机分配接受 50、100 或 200毫克Tigulixostat或安慰剂的治疗。第12周时，达到血尿酸目标水平<5 mg/dl的参与者比例（主要终点），所有Tigulixostat组都显著高于安慰剂组：三个剂量组分别为47.1%、44.7%、62.2%，安慰剂组为2.9%。

尚未发现Tigulixostat与心血管死亡风险增加的关联，而心血管死亡风险的增加一直是非布司他（另一种非嘌呤选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂）的一个关键问题。不过，CLUE研究的持续时间相对较短，而且不包括已有心血管疾病的患者，因此目前无法评估Tigulixostat的心血管安全性。

目前正在进行一项为期12个月的III期临床试验，即EURELIA2（NCT05586971），该试验比较Tigulixostat与别嘌呤醇；如果试验结果乐观，对于一线使用黄嘌呤氧化酶抑制剂无法达到目标血尿酸水平的痛风患者，Tigulixostat将成为可行的选择。

 SGLT2抑制剂应被视作一种有吸引力的辅助疗法

在有或没有2型糖尿病的人群中，钠-葡萄糖共转运体-2（SGLT2）抑制剂降低血尿酸水平和痛风风险的疗效已得到证实。2023年发表了两项基于人群的回顾性研究，分别使用了加拿大和英国的数据库，结果表明，在已确诊痛风和2型糖尿病的患者中，与使用降糖药二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂的人群相比，接受SGLT2抑制剂治疗的痛风发作率更低[4,5]。

使用SGLT2抑制剂似乎还能降低心梗和卒中风险，而这是痛风患者的两大主要死因[5]。此外，SGLT2抑制剂与降尿酸药物（别嘌呤醇或非布司他）同时使用时，其降低尿酸的效果不会被中和[4]。

必须强调的是，SGLT2抑制剂降低尿酸盐的效力较低。因此，对于同时患有2型糖尿病和痛风的患者来说，SGLT2抑制剂应被视为一种有吸引力的辅助疗法，而不是一种可以替代疗法。对于需要预防痛风复发（例如在降尿酸治疗的头6 个月）但又不能耐受秋水仙碱或非甾体类抗炎药的患者，SGLT2抑制剂降低痛风复发风险的作用也可能使这类患者受益。

参考文献：

1. ACR Open Rheumatol. 2023;5(8):407-418.

2. Rheumatology (Oxford). 2023 Jul 14:kead333.

3. Arthritis Rheumatol. 2023;75(7):1275-1284.

4. Ann Intern Med. 2023;176(8):1067-1080.

5. JAMA Netw Open. 2023;6(8):e2330885.

文章整理自：Nat Rev Rheumatol. 2024;20(2):73-74.

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