柳叶刀最新综述：一文总结胃癌的治疗进展和新靶点

2025-06-17 来源：医咖会

2025年5月1日，《柳叶刀》（IF=98.4）发表了一篇关于胃癌的综述文章，全面介绍了胃癌的流行病学特征、风险因素、诊断、治疗以及未来研究方向。文章强调了胃癌在全球范围内的疾病负担，并详细探讨了从早期筛查到晚期治疗的多学科管理方法。

原文链接：https://doi.org/10.1016/S0140-6736(25)00052-2

流行病学

胃癌是全球第五大癌症，每年新发病例接近100万，死亡人数超过65万[1,2]。其发病率在全球范围内存在显著的地理差异，东亚、南美洲和东欧的发病率最高，而在男性中的发病率高于女性。尽管过去一个世纪胃癌的年龄标化发病率有所下降，但由于亚洲人口老龄化，总病例数仍在增加。

图. 胃癌的全球发病率

图. 胃癌的全球发病率和死亡率

图. 按发病率和死亡率排名的最常见癌症

胃癌的发病还与解剖位置和亚型有关，与饮食和幽门螺杆菌相关的胃癌发病率在过去二十年中有所下降，但与肥胖和社会人口学因素相关的近端肿瘤发病率却在上升。此外，早发胃癌（<50岁）的发病率上升，尤其是在1980-1994年出生的人群中，其发病率是1950年代出生人群的两倍[3]。早发胃癌通常具有更具侵袭性的生物学特征，如未分化肿瘤、弥漫型组织学亚型和印戒细胞癌，预后较差。

症状与诊断

胃癌的常见症状包括消化不良、食欲减退、体重减轻和腹痛。诊断主要依赖内镜检查和活检，CT扫描是评估转移性疾病的金标准。PET-CT在某些情况下有助于检测隐匿性转移。内镜超声可用于识别早期、非转移性肿瘤，而诊断性腹腔镜检查对于无影像学转移证据的患者进行全面围手术期分期至关重要。

风险因素

幽门螺杆菌感染是胃癌的主要风险因素，约75%的胃癌归因于此[4]。环境因素如高盐饮食、肥胖、胃食管反流和Barrett食管也与胃癌的发生有关。此外，EB病毒、吸烟、饮酒、家族史和社会经济地位等也是胃癌的风险因素。约10%的胃癌患者有家族聚集现象，但已知的遗传突变仅占全球胃癌负担的1%-3%[5]。

手术治疗

手术切除是胃癌治疗的核心。胃癌手术切除的原则包括：（1）切除原发肿瘤并达到清晰的切缘（R0切除）以及足够的淋巴结清扫，以提高生存率；（2）最小化术后并发症，以便能够进行辅助全身治疗；（3）进行重建以恢复胃肠道的连续性，从而提高生活质量。

内镜手术

内镜黏膜切除术（EMR）和内镜下黏膜剥离术（ESD）是早期胃癌的主要治疗方法。内镜切除的主要问题是淋巴结转移的风险，T1b期癌症患者中淋巴结转移的风险可达20%[6]。联合ESD的前哨淋巴结手术或许可以降低局部区域复发的风险，但需要进一步研究。

淋巴结清扫范围

关于D1与D2淋巴结清扫的争论已经通过随机试验的结果得到了解决，这些试验倾向于支持D2淋巴结清扫。D2淋巴结清扫目前是局部进展期胃癌的标准治疗方案。尽管在亚洲国家已成为标准，但在美国和欧洲的医疗中心，淋巴结清扫的质量参差不齐。术中照片和视频评估对于提高手术标准至关重要。多项研究正在探索孤立性腹膜后或主动脉旁淋巴结转移灶切除的肿瘤学获益与手术风险的平衡。

图. 胃癌手术

根据肿瘤位置划分的胃癌最常见手术类型示意图：远端胃切除术（红色）针对幽门肿瘤，近端胃切除术（蓝色）针对贲门和胃食管部交界处肿瘤，全胃切除术（紫色）针对体部或范围更广的肿瘤。右侧插图显示D1和D2淋巴结的分布情况。

局部晚期胃癌的多模式治疗

局部进展期胃癌的治疗目标是实现根治。对于可切除的胃癌，辅助治疗与手术相结合的选择因地区而异。然而，随着流行病学的演变，治疗策略也在相应地发生变化。

辅助治疗

在东亚地区，与世界其他地区相比，更多患者为早期胃癌。因此，对于复发风险较高的患者，建议在D2胃切除术后进行辅助化疗。对于亚洲患者，如果复发风险较低（Ⅱ期），或者存在合并症而无法耐受双药化疗，推荐S-1（替吉奥）单药治疗1年作为标准方案；而对于中高危或高危可切除胃癌（Ⅲ期）患者，建议采用双药化疗方案，例如6个月的卡培他滨联合奥沙利铂（CAPOX）、S-1联合奥沙利铂（SOX）或多西他赛联合S-1。

在非亚洲患者中，不含新辅助化疗的单纯辅助化疗并未改善胃癌患者的生存率，尽管meta分析表明辅助化疗有小幅度的生存获益[7]。对于非亚洲患者，CAPOX也可以作为辅助化疗方案。

新辅助治疗

在亚洲以外地区，患者更常被诊断为局部进展期但可切除的胃癌，且肿瘤位置更倾向于近端。术前新辅助化疗或围手术期化疗可以缩小肿瘤以便于手术切除，并且比单独手术更能提高生存率，这是亚洲以外地区可切除胃癌或胃食管交界处癌的标准治疗方案，其中FLOT方案（氟尿嘧啶、奥沙利铂和多西他赛）的证据最为充分。对于可能因毒性问题而担忧的患者，可以考虑铂类和氟嘧啶类药物的双药方案。

在新辅助化疗和手术之后，建议进行后续的辅助化疗，即使在高危患者中，辅助化疗似乎也能提高生存率，但耐受性仍然是一个挑战。在亚洲地区，新辅助化疗用于治疗局部进展期或体积较大的肿瘤（cT4）正在不断发展。

PRODIGY试验评估了在可切除的局部进展期胃癌患者中，术前多西他赛、奥沙利铂和S-1联合D2手术以及术后S-1辅助治疗的方案，显示出相比单独手术加术后S-1的总生存率改善[8]。RESOLVE试验的结果表明，在接受D2胃切除术的患者中，围手术期SOX方案比辅助CAPOX化疗的生存率有所提高[9]。因此，在亚洲，围手术期化疗的建议仅限于T4a期伴淋巴结阳性或大体积淋巴结转移的患者。

术后放疗

放化疗曾是胃癌切除术后的一种治疗选择。但包括CRITICS和ARTIST在内的试验显示，即使对高风险患者，术后放疗也无获益[10,11]。因此，除D0或D1淋巴结清扫或R1切除外，放疗不再常规推荐用于术后治疗。

基于CROSS试验结果，1型和2型胃食管结合部癌患者可选择围手术期化疗或新辅助放化疗[12]。ESOPEC试验显示，对于可手术的食管或胃食管结合部腺癌患者，围手术期FLOT方案优于新辅助CROSS方案（卡铂和紫杉醇的放化疗），可改善总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）[13]。基于ESOPEC结果，放化疗不再是交界处肿瘤的首选。TOPGEAR试验比较了术前放化疗联合围手术期化疗与单纯围手术期化疗在可切除胃或胃食管结合部癌患者中的效果，结果显示增加术前放化疗未能改善OS或PFS，两组治疗相关毒性相似[14]。

靶向治疗和免疫治疗

虽然许多抗体药物在晚期胃食管结合部或胃癌中能有效提高生存，但尚未有任何药物获批用于可手术切除的患者。HERFLOT[15]、PETRARCA[16]和INNOVATION 2期[17]试验评估了曲妥珠单抗及曲妥珠单抗-帕妥珠单抗联合化疗方案在HER2阳性胃食管结合部或胃癌患者中的疗效。结果显示这些方案提高了病理完全缓解率，但由于样本量小，试验统计效力不足以明确生存获益。

晚期胃癌的系统治疗

对于晚期胃癌，系统化疗可改善生存率和生活质量。一线治疗通常采用铂类和氟嘧啶类药物的双药化疗方案，中位生存期可达13-20个月。免疫检查点抑制剂与铂类双药化疗已成为HER2阴性晚期胃癌的标准治疗方案。对于HER2阳性胃癌，曲妥珠单抗联合化疗可显著提高生存率。此外，针对CLDN18.2的药物在治疗HER2阴性、CLDN18.2阳性晚期胃癌中也显示出疗效。