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本文整理自JAMA在2025年8月5日发表的一篇社论文章，原文题目是“Surrogate End Points in Trials—SPIRIT and CONSORT Extensions”。

 对医疗干预措施的理想评估，应是基于设计合理、实施规范、分析严谨且报告完整的随机对照试验（RCT），这些试验应该能准确评估目标结局，该结局应是对试验参与者、研究者、患者等具有直接相关性和重要性的结局指标。

然而RCT通常需要大样本量和长期随访，导致成本高昂。采用替代终点作为主要结局，是减少试验样本量和缩短随访时间的有效策略之一。替代终点旨在替代并预测目标结局，通常采用生物标志物形式，常见采用影像学表现或实验室检测数据，例如，以影像学显示肿瘤大小、糖化血红蛋白水平、颈动脉内膜增厚程度，分别作为肿瘤学、糖尿病、心血管领域中与发病率或死亡率目标结局的替代指标[1,2]。

使用替代终点可以提升临床试验的效率，从而促使这类指标在临床研究中的应用显著增加[3]。然而替代终点并非没有争议，在医学文献中的规范应用也存在很大差异[1,2]。JAMA发表的这篇社论文章，系统阐述了替代终点的应用现状，并对使用替代结局的研究报告规范提供最新的建议。

替代终点的应用日益增加

全球监管机构已认可将替代终点作为支持药物或生物制剂审批试验的主要疗效指标。替代终点最初是为了加速应对20世纪80年代艾滋病危机而开发的治疗临床试验，如今已广泛应用于传统审批和加速审批程序中，涵盖常见疾病和未满足医疗需求领域的疗法。

2018年，FDA在其官网上发布了一份表格[4]，列出了100多个替代终点，这些终点“要么已用于获批药物的研发项目，要么是FDA在指南或其他文件中表示其为可接受的替代指标”。

除了支持新医疗产品审批的关键试验外，替代终点在评估其他医疗干预措施的非药物和非医疗器械试验中同样具有重要作用。例如，在公共卫生领域，针对儿童促进饮食和运动干预措施的主要终点——体重指数（BMI），被视为目标结局（如未来发生心脏代谢疾病的发病率和死亡率）的替代指标[5]。

替代终点的争议

尽管替代终点在提升试验效率和降低成本方面具有优势，但其在医疗措施评估和监管审批中的应用仍存在重大争议。部分基于替代终点获批的药物未能改善目标临床结局，甚至因治疗效应未通过替代终点-目标结局的因果通路，反而导致总体危害大于获益[1,2]。

更值得关注的是，与直接评估目标临床结局的试验相比，采用替代主要终点的试验可能高估干预措施疗效超过40%[6]。这种对治疗效应的高估会影响基于此类试验的成本效益分析，这类分析往往驱动着卫生政策决策，可能导致医疗系统采用并不具备成本效益的治疗方案。

使用替代终点作为随机试验主要终点的基本前提是其必须经过充分验证，即需满足三个核心标准：生物学合理性、预后价值，以及最关键的——存在统计学证据证明替代终点测量的治疗效应与目标结局存在强关联性[1,2]。

然而最新分析显示，在FDA慢性非肿瘤性疾病新药审批表中，近60%符合主要疗效终点资格的替代终点，其与目标结局的关联性缺乏基于随机试验荟萃分析的高强度证据支持[7]。

采用替代终点指标的临床试验，直接影响新疗法的上市审批、医保覆盖范围以及临床医生的个体化治疗决策。鉴于替代终点存在局限性，理论上这类试验在论文报告时应特别注重相关研究设计细节的说明，例如：明确声明研究的主要结局是替代终点、阐述使用的依据，并提供验证证据。然而现实情况是，此类试验的报告质量普遍欠佳。

一项针对2005-2006年间发表在《内科学年鉴》、《BMJ》、《JAMA》、《Lancet》、《NEJM》和《PLoS Medicine》的随机对照试验的综述发现[8]：在626项试验中，17%（109项）采用替代终点作为主要结局指标。但其中仅半数试验明确标注了主要结局为替代终点，只有三分之一提供了替代终点是否经过验证的说明。

替代终点研究的报告规范建议

近期，《SPIRIT-替代终点扩展指南》和《CONSORT-替代终点扩展指南》相继发布，旨在规范以替代终点为主要结局指标的随机试验方案及论文报告规范[9,10]。

《SPIRIT-替代终点扩展指南》包含9项从SPIRIT清单修改而来的条目，《CONSORT-替代终点扩展指南》则包含9项从CONSORT清单修改的条目和2项新增条目（表）。 

表. SPIRIT与CONSORT替代终点扩展指南的条目总结

使用说明：这些扩展条目应与SPIRIT和CONSORT核心清单配套使用。条目适用于所有以替代终点作为主要结局的干预性试验，这些条目也可能适用于报告非随机试验、观察性研究及其他使用替代终点的研究；条目可根据需要合并使用，或调整至不同于指南所建议的章节进行报告。需特别说明的是，所列具体条目仅作为推荐性规范，而非强制性要求。

这两项声明中与替代终点研究报告相关的关键特征包括：

• 需声明主要结局是替代终点，包括说明被替代的目标结局；
• 提供使用该替代终点的理由，包括提供验证证据（或缺乏证据）及其对样本量估算的影响；
• 讨论试验参与者是否被告知试验基于替代终点，并在使用替代终点的情况下对总体疗效和危害进行解读。

SPIRIT和CONSORT替代终点扩展指南为使用这些终点的研究报告提供了更好的透明度，并将提升读者对其科学价值和临床意义的评估。为最大限度地发挥其在增强试验结果完整性、透明度、可解释性和实用性方面的潜力，期刊编辑应在投稿、同行评审和发表过程中予以认可来鼓励研究者采用SPIRIT和CONSORT替代终点扩展指南。

扩展阅读：

柳叶刀、JAMA、BMJ又同时发布临床试验方案报告指南：SPIRIT 2025声明

柳叶刀、JAMA、BMJ同时发布RCT最新报告规范：CONSORT 2025声明

参考文献

1. Users’ Guides to the Medical Literature: A Manual for Evidence-Based Clinical Practice. 3rd ed. McGraw-Hill Education; 2015. Accessed July 12, 2024. https://jamaevidence.mhmedical.com/content.aspx?bookid=847&sectionid=69030714

2. Nat Rev Drug Discov. 2016;15(7):516.

3. JAMA Netw Open. 2020;3(4):e203284.

4. Surrogate endpoint resources for drug and biologic development. US Food and Drug Administration. Accessed June 1, 2024.

https://www.fda.gov/drugs/development-resources/surrogate-endpoint-resources-drug-andbiologicdevelopment

5. Cochrane Database Syst Rev. 2019;7(7):CD001871.

6. BMJ. 2013;346:f457.

7. JAMA. 2024;331(19):1646-1654.

8. BMJ. 2010;341:c3653.

9. BMJ. 2024;386:e078524.

10. BMJ. 2024;386:e078525.