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2025年9月17日，NEJM发表了一篇文章，探讨了PI3K通路基因突变结直肠癌患者术后使用阿司匹林治疗的效果。研究证明，携带PIK3CA热点突变的患者接受阿司匹林治疗3年，相比安慰剂组，可显著降低结直肠癌复发风险。

原文链接：https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2504650

研究背景

30%~40%的结直肠癌患者会出现转移性复发。近年有证据表明，阿司匹林在癌症预防（尤其是结直肠癌）中可能发挥作用。

当前人们普遍认为阿司匹林的抗肿瘤作用主要通过抑制环氧合酶-2（COX-2）实现。COX-2可能是PIK3CA基因突变肿瘤的关键下游效应分子，阿司匹林的作用可能是通过PI3K信号与COX-2表达的正反馈循环介导的。

约三分之一的结直肠癌存在PI3K通路基因突变，最常见的是PIK3CA、PIK3R1或PTEN突变。现有临床和实验结果的异质性提示需进一步研究阿司匹林与这些突变的相互作用机制。

本研究（ALASCCA试验）使用低剂量阿司匹林辅助治疗结直肠癌，旨在前瞻性评估阿司匹林对切除术后的I、II或III期结直肠癌（原发肿瘤存在PI3K信号通路基因体细胞突变）患者的疗效。

研究方法

研究设计

ALASCCA试验是一项基于瑞典结直肠癌登记系统的多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验。试验于2016年4月6日至2021年7月19日在瑞典、挪威、丹麦和芬兰的33家医院开展，每3个月通过面访或电话进行随访评估。通过医疗记录获取完整的3年终点数据和5年总生存数据。

纳入标准：年龄18-80岁，病理TNM分期II/III期结肠癌，或I/II/III期直肠癌，且已接受原发肿瘤根治性切除术的患者，前瞻性筛查PIK3CA、PIK3R1和PTEN基因体细胞突变。

检测原发肿瘤组织和全血样本，进行基因组分析。以下患者符合纳入标准：A组突变（PIK3CA基因第9和第20外显子的热点突变）；B组突变（PIK3CA、PIK3R1或PTEN基因中其他具有中度或高度影响的体细胞突变，包括对编码蛋白产生不同程度功能影响的突变）；两组突变同时存在（患者归入A组）。

结直肠癌复发检测依据各国指南执行，包括胸腹部CT或MRI（通常建议术后1年及3年进行影像学检查）。疑似复发或出现症状的病例由当地研究者酌情评估。

患者于术后12周按1:1比例随机分组，分别接受160mg阿司匹林或安慰剂（单独或辅助化疗），每日一次，持续3年。随机分组根据肿瘤部位（结肠或直肠）、病理TNM分期（I、II或III期）以及体细胞突变类型（A组或B组）进行分层。

研究终点

主要终点为A组突变结直肠癌复发情况（事件发生时间）。复发定义为局部复发、远处转移或结直肠癌所致死亡。

次要终点包括：A组突变患者无病生存期（DFS）与总生存（OS）；B组突变患者复发率、DFS和OS；以及所有不良事件与严重不良事件。

复发时间指从随机分组到首次复发的时间间隔。DES定义为从随机分组到首次发生局部复发、远处转移、新发原发性癌症或全因死亡的时间。OS定义为从随机分组到全因死亡的时间。删失事件包括：撤回知情同意、失访、完成随访或试验终止（复发与无病生存期随访至随机后3年；总生存期随访至随机后5年或2024年10月）。不良事件设盲评估，揭盲后复核。严重不良事件定义为3级及以上事件。

全分析集包含所有随机化患者，安全性分析集包含所有随机化并至少接受过一次阿司匹林/安慰剂的患者。

统计分析方法

在初始样本量计算中，估计每组需要204名A组突变患者才能在5%显著性水平下以80%的检验效能检测到两组间3年疾病复发风险比（HR）为0.5的差异（假设安慰剂组3年复发率为25%）。2020年根据已随机化的结直肠癌分期分布重新计算，每组需要150例患者，在该检验效能下检测到HR为0.36的差异（假设安慰剂组3年复发率为18%）。

主要终点通过Cox比例风险模型进行分析，采用Grambsch-Therneau检验验证比例风险假设。通过Aalen-Johansen估计量绘制累积复发风险函数曲线，并提供3年时的特定估计值及95%置信区间。

次要终点和亚组分析采用与主要分析相同的方法，但DFS和OS采用Kaplan-Meier法进行可视化。

根据病理TNM分期和肿瘤部位，使用Cox比例风险模型的生存估计值，计算阿司匹林组与安慰剂组结直肠癌复发风险的绝对差异，和三年内需治疗人数（NNT，预防一例结直肠癌复发需要接受阿司匹林治疗的人数）。

所有分析均在全分析集中进行。

研究结果

基线特征

2980例患者有完整的基因组数据，其中1103例（37.0%）检测到PI3K通路基因突变。

随机入组患者626例，中位年龄66岁，51.8%女性，33.1%患有直肠癌。阿司匹林组和安慰剂组均包括157例A组突变、156例B组突变。

主要终点

A组突变患者中，阿司匹林组的结直肠癌患者3年累积复发率估计值为7.7%，而安慰剂组为14.1%。阿司匹林相较于安慰剂治疗组的疾病复发HR为0.49（95%CI：0.24-0.98；P = 0.04）。

次要终点

B组突变中，阿司匹林组的结直肠癌患者3年累积复发率估计值为7.7%，安慰剂组为16.8%（HR 0.42；95%CI 0.21-0.83）。

A组中，阿司匹林组与安慰剂组的3年DFS估计值分别为88.5%和81.4%（HR 0.61；95%CI 0.34-1.08）；B组中分别为89.1%和78.7%（HR 0.51；95%CI 0.29-0.88）。

图.两组突变中结直肠癌的复发情况（A,B）和DFS（C,D）

安全性

阿司匹林和安慰组中，任何原因导致的非严重不良事件发生率分别为43.4%和35.4%；严重不良事件发生在52例（16.8%）和36例（11.6%）患者中。

讨论

对于携带PIK3CA外显子9或20热点突变的结直肠癌术后患者，阿司匹林辅助治疗在3年内显著降低了复发率，优于安慰剂，其他PIK3CA、PIK3R1或PTEN体细胞突变的患者显示出相似获益。

研究人群中有37%存在PI3K通路基因突变，阿司匹林或可成为约40%结直肠癌术后患者的有效靶向辅助治疗。

观察性研究显示PIK3CA突变与阿司匹林使用获益相关，说明阿司匹林或可通过抑制COX-2阻断COX-2-PGE2-PI3K信号轴。

本研究表现出基于基因组生物标志物重新定位低成本药物的精准肿瘤治疗潜力。阿司匹林具有全球可及性和经济性，使其在资源有限地区也具有应用前景。然而阿司匹林辅助治疗的决策需基于绝对复发风险和潜在毒性。本试验中阿司匹林安全性与低剂量用药一致，严重不良事件罕见。

研究优势

• 研究兼具实用性设计、高水平完整数据和高依从性。
• 分组情况及基因突变状态对研究人员和患者设盲。
• 基因组分析由同一家实验室进行。
• 利用国家癌症登记系统开展试验，成功将电子病例报告表和随机化模块整合到常规临床诊疗中，最大限度地减少了报告偏倚。

研究局限性

• 可能存在选择偏倚，即入组患者可能比整体结直肠癌人群更健康。
• 由于样本实验室处理失败或质量控制不足，803例患者未能获得基因组数据。
• 统计效能不足以评估替代剂量或治疗时长，也无法全面分析亚组效应。

研究总结

本研究是一项生物标志物驱动的随机临床试验，表明携带PIK3CA热点突变的患者中，阿司匹林治疗3年，显著降低结直肠癌复发风险，同时证明PI3K通路其他基因突变同样可预测阿司匹林疗效。结合既往观察性研究、基因组学数据及早期试验证据，研究结果支持将阿司匹林应用于经分子标志物筛选的结直肠癌患者亚群的临床实践。

参考文献：N Engl J Med. 2025 Sep 18;393(11):1051-1064. doi: 10.1056/NEJMoa2504650. PMID: 40961426.