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2025年8月12日，《European Heart Journal》发布了一篇研究，探讨阿司匹林对老年人主要不良心血管事件和主要出血事件的长期及试验后效应。研究显示：在整个试验期间（中位随访4.7年）和试验后阶段（中位随访4.3年）中，与安慰剂相比，接受阿司匹林的老年人中未观察到主要不良心血管事件的长期获益，且出血事件风险显著升高。

原文链接：https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article/doi/10.1093/eurheartj/ehaf514/8232480

研究背景

ASPREE试验发现，中位随访时间4.7年，阿司匹林未能延长无残疾生存期，也未能显著降低心血管疾病（CVD）事件发生率，反而增加了出血事件和癌症死亡风险。该证据推动临床指南更新：反对老年人常规使用阿司匹林进行CVD一级预防。但仍有部分老年人在定期服用阿司匹林。

阿司匹林用于主要不良心血管事件（MACE）一级预防时，需权衡获益与风险，尤其是对于CVD事件和出血风险均显著增高的老年人。

从理论而言，药物干预的长期效应由即时效应和遗留效应共同构成。阿司匹林的遗留效应可能表现为：停药后因现存CVD风险显性化引发的短期反跳现象，或是长期用药积累产生的延迟效应。本研究通过ASPREE试验及其延长观察随访数据，首次系统评估了阿司匹林在老年人一级预防中的MACE及出血事件的长期与试验后效应。

研究方法

ASPREE是一项大规模安慰剂对照随机试验，旨在研究每天低剂量（100mg）肠溶阿司匹林对健康老年居民的影响。试验于2010-2014年招募了19114名70岁以上、无心血管疾病史、痴呆症或导致独立性受限的躯体残疾的澳大利亚和美国居民。从2017年6月13日起，参与者转入ASPREE扩展观察研究阶段（ASPREE-XT），15个月后揭盲。

本研究分析了试验期间（2010-2017年）和试验后阶段（2017-2022年）的数据。

主要结局包括（1）新发MACE（复合终点，包括新发的非致死性心肌梗死、致死性与非致死性缺血性卒中、冠心病死亡）；（2）出血事件（出血性卒中、症状性颅内出血或具有临床意义的颅外出血）。同时对全因死亡进行了分析。

药物依从性定义为研究药物年均使用比例（每年向参与者分发药物、回收剩余药物）。依从性使用两种阈值进行敏感性分析：（1）药物年均使用比例≥15%且试验期间未使用开放标签阿司匹林；（2）药物年均使用比例≥85%且试验期间未使用开放标签阿司匹林。

统计分析

长期效应：使用意向治疗（ITT）分析评估长期影响。使用Cox比例风险模型分析首次事件发生时间。调整变量包括年龄、性别、BMI、吸烟、癌症史、高血压、糖尿病、血脂异常、估算肾小球滤过率和改良简易精神状态检查评分。

试验后效应：旨在评估多年每日服用阿司匹林作为一级预防策略对老年人群的试验后效应。使用ITT分析，将随访时间零点重置为试验后观察期的首日。

进行As-treated分析（评估实际接受治疗的参与者），以评估阿司匹林对MACE和主要出血事件的长期效应。

研究结果

19114名参与者进行随机分组：阿司匹林组9525名，安慰剂组9589名。试验后，15668名试验期间未发生MACE的个体同意参与随访。

试验期间中位随访4.7年（IQR 3.6-5.7年），试验后阶段中位随访时间为4.3年（IQR 4.0-4.6年），总随访8.3年（ IQR 7.0–9.5）。

MACE长期影响

在整个随访期间（试验期及试验后阶段），阿司匹林对MACE的长期影响趋近于零（HR接近1）。经基线协变量调整后结果未发生改变。

阿司匹林对MACE的影响在整个随访期间发生了变化。在试验后阶段，阿司匹林组MACE（HR 1.18，95%CI 1.02-1.37）及心肌梗死（HR 1.25，95%CI 1.01-1.54）的发生率较安慰剂组更高，而试验期间这些事件的发生率低于安慰剂组。

表.按随机分组分析阿司匹林对首次MACE和全因死亡的影响

图.MACE的累积发生率

主要出血事件

在整个随访期间，与安慰剂组相比，阿司匹林组出血事件发生率更高（HR 1.24，95%CI 1.10-1.39），上消化道出血（HR 1.43，95%CI 1.13-1.81）及其他部位出血（HR 1.25，95%CI 1.01-1.54）风险也显著升高。

阿司匹林组因出血事件（受限平均损失时间=32天，P<0.01）、上消化道出血（受限平均损失时间=13天，P<0.01）导致的时间损失均显著高于安慰剂组。

表.按随机分组分析阿司匹林对首次主要出血事件的影响

讨论

研究发现，在整个长期随访期间，阿司匹林未显现出MACE获益。即便试验期间阿司匹林组呈现MACE获益趋势，试验后阶段该组MACE风险反而显著升高。

而且，长期随访中，阿司匹林与主要出血事件风险增加相关。但在试验后阶段，阿司匹林组的出血风险不再显著升高，与既往阿司匹林一级预防试验结果一致。

试验后阶段阿司匹林组MACE风险升高可能提示三种理论可能性：（1）停药后既有的心血管保护效应消失，甚至可能出现反跳现象；（2）阿司匹林的保护作用可能延迟事件发生而非完全预防；（3）观察结果可能受到开放标签阿司匹林使用选择偏倚的干扰。

研究优势

• 参与试验后阶段随访的同意率高（93%）；
• 持续5年的每年随访；
• 对临床事件的详细记录与裁定；
• 持续收集了阿司匹林使用情况数据。

研究局限性

• 仅通过每年随访确定用药情况，无法精确评估两次随访期间用药方案变化的具体时间点；
• 试验后阶段的比较并非随机比较。

研究结论

本研究为阿司匹林在初始健康老年人群中的长期心血管效应及出血风险提供了新证据。临床决策中若考虑老年人使用阿司匹林，需重点关注其并未显现长期心血管保护作用。

参考文献：European Heart Journal, 2025;ehaf514, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaf514