本文整理自《Stroke》期刊2025年10月27日在线发表的一篇综述，标题为“Treatment of Acute Ischemic Cerebrovascular Events Over the Past 30 Years: The Power of Evidence”，作者为北京天坛医院的王拥军教授。

链接：https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/STROKEAHA.125.051168

1995年，随着NINDS试验结果公布，缺血性卒中开启了再灌注治疗时代。1997年，中国急性卒中试验（CAST）与国际卒中试验（IST）结果相继发表，标志着阿司匹林治疗急性缺血性脑血管事件的开端。

近三十年来，针对急性缺血性脑血管事件的循证证据持续更新，临床指南随之发生显著变革。

• 对于致残性急性缺血性脑血管事件，治疗首要目标是降低残疾风险，核心治疗手段为再灌注治疗，包括静脉溶栓与动脉内取栓。
• 对于非致残性缺血性脑血管事件，治疗重点在于预防后续卒中事件，核心治疗手段为抗血小板治疗。

致残性缺血性脑血管事件的治疗

溶栓治疗的进展

自NINDS及ECASS-3试验以来，急性缺血性卒中的药物溶栓治疗主要采用阿替普酶静脉溶栓。阿替普酶一个主要局限在于，需先进行静脉推注，随后持续滴注1小时，这可能延误患者转诊（如后续需要取栓）。因此，对起效更快、疗效更佳且更安全的溶栓药物的需求日益增长。

溶栓已成为缺血性卒中的标准治疗，但由于溶栓药物须在症状出现后4.5小时内注射，许多患者无法获得及时治疗。因此，扩大溶栓时间窗一直是临床研究者亟待解决的课题。

探索更多溶栓药物

替奈普酶

相较于阿替普酶，替奈普酶是一种更具纤维蛋白特异性的纤溶药物。自2005年以来，替奈普酶治疗缺血性卒中的循证评价持续进行中，近期取得了突破性进展。

2022年发表的AcT试验表明，1600名发病在4.5小时内的急性缺血性卒中患者，0.25 mg/kg替奈普酶疗效不劣于0.9 mg/kg阿替普酶。2023年开展的TRACE-2试验在1430名患者中使用中国产的替奈普酶，证实了其疗效不劣于阿替普酶。2024年在中国完成的ORIGINAL试验显示，勃林格殷格翰产的替奈普酶疗效不劣于阿替普酶。之后的ATTEST-2试验以及TASTE试验均得到相似结论。

以上五项大型临床试验为替奈普酶治疗早期缺血性卒中奠定了坚实的循证基础。还有数据显示，对于发病在4.5小时内的缺血性卒中，替奈普酶的疗效可能优于阿替普酶，且两种药物的安全性相当。

瑞替普酶

瑞替普酶是一种单链非糖基化多肽，采用固定剂量给药：先静脉注射18 mg，30分钟后再注射18 mg，无需根据体重调整剂量，便于临床使用。

此前已有小规模研究探讨瑞替普酶治疗急性缺血性卒中，但一直缺乏大规模临床试验证据。直到2024年，针对发病在4.5小时内的急性缺血性卒中患者的Ⅲ期试验RAISE出现。试验共纳入1412例患者，结果显示，在改善患者功能结局方面，瑞替普酶不劣于且可能优于阿替普酶（非劣效性检验）；两种药物的安全性相当。

尿激酶

早在1999年，PROACT-2试验证实，动脉内尿激酶可显著改善发病6小时内的缺血性卒中患者的预后。近期完成的PROST-2试验，在1552例发病4.5小时内的急性缺血性卒中患者中证实，静脉使用尿激酶的疗效与安全性不劣于阿替普酶。

其他溶栓药物（如去氨普酶、葡激酶等）虽已开展临床评估，但其疗效与安全性仍需更多研究验证。

总体而言，缺血性卒中静脉溶栓药物的选择已很丰富。目前用于缺血性卒中的四种静脉溶栓药物：阿替普酶、替奈普酶、瑞替普酶和尿激酶，在证据基础、给药方式和安全性方面存在差异（图1）。

图1. 缺血性卒中静脉溶栓药物

• 阿替普酶是研究最广泛的药物，证据来自多项随机临床试验（NINDS、ECASS I–III、ATLANTIS、EPITHET、IST-3等）及多项Meta分析。这些证据确立了阿替普酶作为标准治疗的地位。
• 替奈普酶是一种半衰期更长、纤维蛋白特异性更高的药物，已在多项临床试验（如AcT、NOR-TEST 2、TRACE-2、ORIGINAL、ATTEST-2、TASTE等）中得到评估。这些研究及后续Meta分析表明，替奈普酶的疗效不劣于阿替普酶，且安全性相当。
• 瑞替普酶作为重组组织型纤溶酶原激活剂的一种变体，目前证据有限，一项随机试验（RAISE）显示其不劣于阿替普酶。
• 尿激酶有一项随机对照试验支持，显示其不劣于阿替普酶。

现有数据提示，瑞替普酶和替奈普酶在疗效上均不劣于阿替普酶，且安全性相似。但目前尚缺乏瑞替普酶与替奈普酶在疗效和安全性方面的直接比较研究。未来需要更多研究，以明确如何针对适宜患者人群优化药物选择。

扩大静脉溶栓治疗时间窗

传统的4.5小时时间窗限制了很多患者获得溶栓治疗的机会。近年来，随着缺血半暗带影像技术（特别是AI辅助技术）的发展，扩大时间窗的研究取得重要突破。这些技术能更快速精准识别缺血半暗带，为延长治疗时间窗提供了可能。

2019年完成的EXTEND试验，借助多模态影像技术，将阿替普酶静脉溶栓时间窗延长至9小时。同样，WAKE-UP试验利用DWI-FLAIR不匹配技术，在醒后卒中或无目击者卒中患者中筛选出适合溶栓的个体，进一步扩大了溶栓治疗的范围。

2024年，TIMELESS试验探索了在缺血半暗带影像指导下，对发病4.5-24小时的缺血性卒中患者使用替奈普酶静脉溶栓。虽然主要终点未达到统计学显著性，但观察到良好的疗效趋势。同年发表的TRACE-3试验结果进一步证实：在516例经iStroke软件识别存在缺血半暗带的患者中，替奈普酶静脉溶栓疗效显著优于安慰剂，为静脉溶栓时间窗从发病后4.5小时延长至24小时提供了循证支持。

值得注意的是，TIMELESS与TRACE-3试验均纳入了大血管闭塞患者。TIMELESS试验中77%的患者接受了机械取栓，这可能掩盖了溶栓治疗的直接效果。亚组分析显示，未接受取栓的患者溶栓治疗呈现良好趋势，这与TRACE-3试验的结果一致。 

缩短再灌注治疗延迟

“时间就是大脑（Time is brain）”始终是再灌注治疗的核心原则。治疗延迟主要包括院前延迟（从发病至到达医院）和院内延迟（从入院至开始再灌注治疗）。

为缩短院前延迟，移动卒中单元（mobile stroke units）已在B-PROUD与BEST-MSU两项临床研究中得到验证。结果证实，移动卒中单元能有效减少院前治疗延迟，改善缺血性卒中患者的预后。

院前卒中识别仍面临挑战。虽然目前已开发出如FAST测试、洛杉矶院前卒中筛查量表、辛辛那提院前卒中量表等评估工具，但仍有30%的卒中病例在院前未被识别。这些挑战在院内同样存在。一项前瞻性研究显示，磁共振成像对卒中的检测灵敏度为83%，头颅CT仅为26%，这凸显了急诊卒中诊疗对新诊断工具的迫切需求。

为缩短院内延迟，中国创新性地发展了急诊卒中单元（emergency stroke unit），即设立在急诊科内的卒中单元。该单元整合了疑似卒中患者的临床评估、脑部影像学检查和初期治疗。

低场强磁共振在短时间内对缺血性和出血性卒中评估展现出良好的诊断能力。尽管可能漏诊部分直径小于5mm的梗死灶，但配备弥散加权成像序列的便携式0.23T磁共振，识别急性缺血性病灶的准确率达96.1%（以3T磁共振为金标准），为轻型卒中/短暂性脑缺血发作（TIA）的诊断提供了神经影像学解决方案。

在出血性卒中的鉴别方面，采用新型血肿增强反转恢复序列的0.23T磁共振对发病24小时内的急性缺血性卒中与脑出血的鉴别准确率达100%，提供了经济高效的诊断途径。

此外，新兴AI技术的应用可提升低场强磁共振的图像分辨率，进一步缩短采集时间。这些技术突破可能使低场强磁共振在未来取代CT，成为神经急症的筛查工具。不过，这些仍需要更多大规模研究予以验证。目前正在进行的ESU-ACE临床试验旨在检验这些新型卒中救治流程，预计急诊卒中单元有望改善缺血性卒中患者3个月的功能预后（NCT06522269）。

非致残性缺血性脑血管事件的治疗

缺血性脑血管病的再灌注治疗取得了显著进展，但其疗效主要体现在致残性缺血性脑血管事件。对于非致残性缺血性脑血管事件，治疗重点在于预防卒中复发。

对于急性轻型卒中患者，静脉溶栓仍存争议：部分研究提示一些轻度神经功能缺损患者可能获益，但其他研究未能证明可明确改善功能预后。相比之下，近三十年来，非致残性缺血性脑血管事件的抗血小板治疗取得了重要突破。

联合抗血小板治疗的探索历程

1997年，随着CAST和IST研究结果发布，阿司匹林被确立为急性缺血性脑血管事件的标准治疗。2013年美国心脏协会/美国卒中协会指南推荐，在卒中发病后24-48小时内启用阿司匹林。然而，尽管使用了阿司匹林，卒中3个月复发率仍居高不下。

受心血管疾病领域的研究启示，联合抗血小板治疗成为降低缺血性卒中患者复发风险的合理选择。但这一方案并未轻易获得证实。三项大型III期临床试验——MATCH研究、PROFESS研究、SPS3研究，均未能证明联合抗血小板治疗可降低复发风险，反而增加了患者严重出血（包括颅内出血）风险。

导致这种结果的可能原因，与试验中联合治疗的启动时机及持续时间有关。由于出血风险显著增加，双联抗血小板治疗在随后的十多年里被视为缺血性脑血管病的治疗禁忌。

2013年发布的CHANCE研究取得了重大突破。该研究采用数据驱动方法，探寻出血风险与卒中复发风险之间的最佳平衡点，最终发现，患者可从特定治疗时长的联合抗血小板治疗中获益。潜在获益人群为发病24小时内的高危TIA（风险分层评分≥4分）和轻型缺血性卒中患者（美国国立卫生研究院卒中量表评分≤3分）。具体方案为阿司匹林联合氯吡格雷治疗21天。

为验证这一新型联合抗血小板治疗方案的有效性与安全性，CHANCE试验在中国开展。结果证实，该方案可将3个月卒中复发率从11.7%降至8.2%，且未增加严重出血风险。这标志着缺血性脑血管病的治疗正式迈入联合抗血小板治疗时代。在POINT试验以及THALES试验中，氯吡格雷或替格瑞洛联合阿司匹林的治疗方案在更广泛患者群体中得到了验证。

CHANCE、POINT和THALES三项试验均纳入了发病12或24小时内的急性轻型卒中和高危TIA患者。CHANCE与POINT试验评估了氯吡格雷联合阿司匹林对比单用阿司匹林的疗效，THALES研究则采用了替格瑞洛联合阿司匹林的方案。这三项试验均证明，双联抗血小板治疗在降低后续卒中风险方面优于单用阿司匹林。

值得注意的是，与单用阿司匹林相比，POINT和THALES试验中双联抗血小板治疗伴随更高的严重出血风险，但CHANCE试验中未观察到这一现象。CHANCE试验采用21天的较短双联治疗周期，POINT试验为90天，THALES试验为30天，这可能部分解释了CHANCE试验中出血风险更低的原因。

联合抗血小板治疗的精准治疗

在CHANCE主要试验结果发表后，研究者对其中2933名参与者进行了亚组分析，进一步评估氯吡格雷在不同基因型患者中的疗效。结果显示，CYP2C19功能缺失突变与阿司匹林联合氯吡格雷治疗的疗效下降相关。

替格瑞洛作为活性P2Y12抑制剂，不经CYP2C19代谢。PRINCE试验证明，替格瑞洛对高危非致残性缺血性脑血管病患者具有更强的抗血小板作用。因此，替格瑞洛作为氯吡格雷的替代药物，成为CYP2C19功能缺失突变携带者的新选择。

为验证这一方案，CHANCE-2试验设计了基因型指导的联合抗血小板治疗。结果显示，对于携带CYP2C19功能缺失突变的高危非致残性缺血性脑血管病患者，阿司匹林联合替格瑞洛可将3个月卒中复发率从7.6%降至6%，且未增加安全性风险。CHANCE-2标志着脑血管疾病基因型指导治疗时代的到来。

CHANCE-2研究仅在中国患者群体中开展，仍需更多数据支持（尤其在非东亚人群中）。此外，目前仍缺乏在氯吡格雷正常代谢者或全体患者中（不考虑CYP2C19基因型）直接比较替格瑞洛+阿司匹林（或其他双联抗血小板方案）与氯吡格雷+阿司匹林疗效的研究。因此，在无法进行基因型检测的中心，选择替格瑞洛替代氯吡格雷时需谨慎。

极高危非致残性缺血性脑血管病：未满足的需求

TIAregistry.org研究和CHANCE试验的影像亚组分析发现，伴有颅内动脉狭窄或MRI显示多发性皮质梗死的患者，尽管接受联合抗血小板治疗，3个月卒中复发率仍超过10%。此类患者可被归类为“极高危非致残性缺血性脑血管病”人群，后续卒中风险显著增高。

INSPIRE试验表明，极高危非致残性缺血性脑血管病患者在卒中发病72小时内启动联合抗血小板治疗仍能获益，从而将双联抗血小板疗法的适用人群进一步拓宽。

为进一步降低此类患者的复发风险，CHANCE-4试验启动，该研究评估双联抗血小板治疗基础上加入替罗非班的疗效，结果值得期待（NCT06319846）。

其他抗血小板药物在颅内动脉狭窄领域的研究机遇与挑战并存。TOSS-1与CSPS试验表明，西洛他唑+阿司匹林的双联疗法相比单用阿司匹林或西洛他唑，可延缓颅内动脉狭窄的进展。但TOSS-II研究显示，与阿司匹林联合氯吡格雷相比，阿司匹林联合西洛他唑未能减少症状性颅内动脉狭窄的进展。

目前正在进行的CAPTIVA试验旨在比较实验性方案（利伐沙班、替格瑞洛、或二者联合）与标准氯吡格雷治疗对高危颅内动脉狭窄人群（狭窄率70%–99%）的疗效，同时评估多机制通路的作用（NCT05047172）。

总结

过去三十年，缺血性卒中的治疗与二级预防取得重大进展。高危TIA和轻型卒中的抗血小板治疗、急性致残性缺血性卒中的血管内治疗等成果，已改变了临床实践。为让更多患者从血管内治疗中获益，需进一步研究扩大无大动脉闭塞患者的溶栓时间窗及大动脉闭塞患者的取栓时间窗。

近年来，为优化再灌注治疗流程和完善卒中救治体系，急诊卒中单元、移动卒中单元以及直接转运至血管造影室等新模式已进入临床，但仍需更多证据支持。

关于轻型卒中患者能否从溶栓治疗中获益，目前仍存在较大争议。迄今为止，轻型卒中的致残性与非致残性尚未明确定义，现有评估体系主要关注肢体残疾，而未能全面评估疲劳、认知影响、无法重返工作岗位等多维指标。需要建立更全面的评估体系，以推动轻型卒中患者溶栓治疗的深入研究。

即使积极采取抗血小板治疗、再灌注治疗及指南推荐的危险因素控制措施，缺血性卒中患者的复发风险、致残率和死亡率依然居高不下。因此，亟需在现有药物基础上探索新的治疗策略，并积极研发新型药物。

文章整理自：Stroke. 2025;56:3310–3320. DOI: 10.1161/STROKEAHA.125.051168