BMJ最新综述：一文了解胃癌的治疗进展

刚刚来源：医咖会

2025年11月17日，BMJ发表了一篇胃癌综述文章“Advances in the management of gastric cancer”，涵盖胃癌流行病学特征、危险因素、临床表现、诊断方法，重点阐述了胃癌的当前治疗模式与新兴治疗策略。

对胃癌治疗领域感兴趣的小伙伴，不要错过这篇综述。

全文链接：https://www.bmj.com/content/391/bmj-2024-081304

流行病学

胃癌占全球癌症相关死亡的7.7%，是全球第五大常见癌症。2020年，东亚和南亚地区的胃癌病例占全球总病例数的69%。

约33.7%的胃癌确诊是在转移期，局部进展期占23.5%，早期占31%。不同分期胃癌的生存率差异显著：早期患者五年总生存率可达75.4%，而转移性胃癌患者仅有7%。

胃癌发病率和死亡率在持续下降，这一趋势主要归因于幽门螺杆菌感染率降低、食品保鲜技术改进、饮食结构变化、吸烟率下降。

危险因素

幽门螺杆菌感染是胃癌最明确的风险因素。产生VacA或CagA毒素的幽门螺杆菌强毒株会引发胃黏膜间接炎症，直接导致上皮细胞表观遗传学改变，促进恶性转化。

食盐也是经过充分研究的胃癌风险因素。尤其是摄入高盐鱼制品，与胃癌风险升高显著相关。高浓度氯化钠可能损伤胃黏膜，可能也是饮食质量差及致癌物摄入增多的一种标志。

其他饮食风险因素包括：膳食纤维摄入不足、精制谷物过量摄入、抗氧化维生素摄入不足。地中海饮食模式及新鲜果蔬具有保护作用。

"胃癌联合研究项目（Stomach Cancer Pooling Project）"建立了全球患者级的数据联盟，2024年更新版涵盖了约1.3万胃癌病例和3.1万对照人群。研究发现吸烟史、重度饮酒（每日>4杯）、红肉/加工肉摄入与胃癌呈正相关，但未发现2型糖尿病和胃癌的显著关联。一项Meta分析也未发现肥胖与胃癌风险的显著关联。

EB病毒相关胃癌是一个独特的分子亚型，占胃癌病例的2%-20%，通常预后较好。近期研究显示，健康生活方式指数与胃癌风险呈负相关，长期随访研究验证了该结论。

其他因素与胃癌关联的证据存在不一致性，例如胆汁反流、自身免疫性疾病、非酒精性脂肪肝、胃部手术史、长期使用质子泵抑制剂及阿司匹林等。

不可控风险因素主要为遗传因素，10%的病例呈现家族聚集性。CDH1突变导致的遗传性弥漫型胃癌终生风险显著升高，建议该突变携带者行可降低风险的全胃切除术和/或强化内镜监测。林奇综合征、家族性腺瘤性息肉病、胃腺癌近端息肉病、李-佛美尼综合征、黑斑息肉综合征、幼年性息肉病综合征、BRCA1/2基因突变均与胃癌发生相关。

早期胃癌的内镜治疗

对于癌前病变及早期胃癌，内镜切除术已成为一种成熟技术。主要术式包括：内镜下黏膜切除术、内镜黏膜下剥离术、内镜下全层切除术。

对于早期胃癌，选择内镜切除术或外科手术的关键依据在于淋巴结转移风险。一项大型研究对5000例接受胃切除术联合淋巴结清扫术的早期胃癌患者进行了淋巴结转移评估，总结出无淋巴结转移风险的特征包括：分化良好且＜30mm的黏膜内癌（不论是否伴溃疡），无溃疡病变，分化良好、无淋巴血管侵犯、黏膜下浸润深度＜500μm、直径＜30mm的病变。这些发现为早期胃癌内镜黏膜下剥离术的应用奠定了理论基础。

日本胃癌协会最初推荐将内镜黏膜下剥离术应用于分化型、局限于黏膜层（T1a）、≤20 mm的早期胃癌。随着预测淋巴结转移特征的研究数据不断积累，该技术的适应证已扩展至：任意大小的无溃疡、分化型早期胃癌，＜30mm的溃疡性分化型早期胃癌，＜30mm伴浅表黏膜下浸润（SM1，浸润深度＜500μm）的分化型早期胃癌。

美国胃肠病协会于2019年发布了内镜黏膜下剥离术临床指南，内镜黏膜下剥离术的绝对适应证为：黏膜内腺癌（伴高级别上皮内瘤变病灶），肠型，分化程度G1或G2，≤2cm，无溃疡。指南同时列出了扩展适应证，包括：腺癌，肠型，G1/G2分化，任意大小，无溃疡；腺癌，肠型，G1/G2分化，伴黏膜下浅层浸润（＜500μm）；腺癌，肠型，G1/G2分化，≤3cm，伴溃疡；腺癌，弥漫型，G3/G4分化，≤2cm，无溃疡。

手术治疗

手术适应证

可手术切除胃癌包括早期和局部进展期病变。针对局部区域性病变，推荐对cT1b肿瘤行前哨手术联合充分淋巴结清扫。对于≥cT2肿瘤或淋巴结阳性病例，虽然前哨手术仍适用，但多模式综合治疗正日益普及，其被证实能改善预后。

不可切除标准：肿瘤浸润肠系膜根部；影像学高度可疑或活检证实腹主动脉旁淋巴结转移；重要血管结构（脾血管除外）受侵或包绕；远处转移；腹膜播散（包含腹腔灌洗液阳性）。归类为T4b的肿瘤若可通过整块切除实现R0切缘，仍可视为可切除。对于腹膜转移负荷有限（腹膜癌指数＜10）的患者，可考虑减瘤手术，联合或不联合腹腔热灌注化疗，此类手术建议在有丰富经验的大型医疗结构开展。

胃切除范围

NCCN指南建议，在保证切缘阴性的前提下，可根据肿瘤位置选择全胃切除、次全切除或近端胃切除术。

全胃切除术通常适用于近端病变、胃体部的大肿瘤、皮革胃、以及遗传性癌症综合征的预防性切除。次全切除术通常用于胃下三分之一的病变，有助于改善患者营养状况及生活质量。既往研究显示，对于远端肿瘤，全胃切除术未见明显生存获益。

近端胃切除术需切除胃上半部至三分之二的组织以及贲门，虽被认为是早期近端胃癌全胃切除术的替代方案，但针对其技术细节及最佳胃残余体积的研究仍有限，此外肿瘤学疗效也尚存争议。

指南建议早期胃癌（T1）的近端切缘至少为2cm。对于T2及以上分期的肿瘤，切缘要求因生长模式而异：膨胀型肿瘤需至少3cm切缘，浸润型肿瘤则需至少5cm。切缘阳性的独立危险因素包括：pT3-4肿瘤、淋巴结阳性、M1病变。切缘阳性与五年总生存率较差显著相关。

可切除胃腺癌的系统治疗

系统治疗联合手术切除是优化可切除胃癌患者生存的重要策略。SWOG/INT0116研究是一项具有里程碑意义的3期试验，证实了术后辅助放化疗（5-FU联合亚叶酸钙）相比单纯手术可延长中位总生存期（36个月vs 27个月）。辅助化疗试验主要在亚洲人群中显示出获益，结果在非亚洲人群研究中未能复现。

大量临床试验评估了围手术期治疗的效果，旨在清除微转移灶、改善肿瘤相关症状、评估肿瘤生物学特性、实现降期等。UK MAGIC试验纳入了503例以胃癌为主（74%）的患者，随机分配至单纯手术组或手术联合围手术化疗组（ECF方案，表柔比星+顺铂+5-FU）。结果显示，围手术期治疗组较单纯手术组在无进展生存期和五年生存率方面均显著改善。

随后的FLOT4-AIO II/III期试验进一步表明，在716例可切除胃及胃食管结合部腺癌患者中，围手术期FLOT方案（多西他赛+奥沙利铂+ 5-FU+亚叶酸钙）较ECF方案更能改善患者生存，在病理完全缓解率和中位总生存期方面均展现出优势，但也存在3-4级毒性问题，包括腹泻、中性粒细胞减少、感染和神经病变等。因严重副作用，仅50%患者完成辅助治疗。

围手术期化疗联合免疫治疗

为了探索化疗以外药物在围手术期治疗中的价值，一系列研究评估了免疫检查点抑制剂联合围手术期化疗的作用。

ATTRACTION-5研究评估了PD-1抑制剂纳武利尤单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗的辅助治疗效果，无复发生存期未显示获益。全球3期KEYNOTE 585试验比较了帕博利珠单抗联合铂类化疗与安慰剂联合化疗的围手术期治疗方案，无事件生存期数值上有所提升，但未达到统计学意义。

然而，全球3期MATTERHORN研究在采用标准化疗方案的基础上，发现度伐利尤单抗联合FLOT方案的围手术期治疗较FLOT联合安慰剂显示出无事件生存期和总生存期的双重获益。

放疗在可切除胃癌中的作用有限

SWOG/INT 0116研究显示辅助放化疗可延长中位总生存期，但后续研究表明在化疗方案中加入放疗并未带来额外获益。

ARTIST试验对比了卡培他滨联合顺铂序贯放疗后再行两周期化疗的方案与单纯化疗方案，结果显示放疗组未能延长无病生存期，亚组分析提示淋巴结阳性患者可能获益。但后续的ARTIST 2试验在术后淋巴结阳性胃癌患者中比较同步放化疗与两种化疗方案，显示放疗未能改善总生存期或无进展生存期。

CRITICS与TOPGEAR试验分别显示，在辅助治疗或新辅助治疗中加入放疗均未提升总生存期，甚至CRITICS研究显示辅助化疗的五年总生存率优于放化疗。

这些阴性结果凸显了优化系统治疗方案对可切除胃癌的重要性。近期的ESOPEC试验也显示，在可切除胃食管结合部腺癌治疗中，围手术期FLOT方案三药化疗相较于新辅助放化疗更具优势。

晚期胃腺癌的系统治疗

晚期不可切除胃及胃食管结合部腺癌的治疗进展，主要得益于HER2、PD-L1及Claudin 18.2等肿瘤特异性靶点的发现。此外，微卫星高度不稳定或错配修复缺陷、EB病毒相关、表皮生长因子受体扩增、神经营养性酪氨酸受体激酶融合、B-Raf原癌基因突变、受体酪氨酸激酶融合等少见亚型，均可通过靶向治疗进行有效干预。

HER2靶向治疗

约20%-30%的胃及胃食管结合部腺癌存在HER2/ERBB2过表达或扩增。3期ToGA试验证实，在HER2过表达患者中，曲妥珠单抗联合氟尿嘧啶/顺铂双药化疗相比单纯化疗可显著延长中位总生存期。但后续试验中加用其他HER2靶向药物（如帕妥珠单抗、T-DM1及拉帕替尼）未显示获益。

3期KEYNOTE 811试验取得了成功：在PD-L1阳性胃癌一线治疗中，化疗+曲妥珠单抗+帕博利珠单抗方案相比化疗+曲妥珠单抗+安慰剂，显著延长了中位无进展生存期与中位总生存期。

既往研究中，胃癌曲妥珠单抗治疗后抗HER2治疗的疗效欠佳，部分原因在于治疗后HER2过表达丢失（达35%）。

DESTINY Gastric01是一项在东亚开展的2期试验，评估了德曲妥珠单抗对比化疗在HER2阳性胃癌三线及以上治疗中的疗效，结果显示德曲妥珠单抗显著提高了客观缓解率（42.0% vs 12.5%），并延长了中位总生存期（12.5个月 vs 8.9个月）。单臂2期研究DESTINY Gastric02评估了曲妥珠单抗一线治疗后使用德曲妥珠单抗的疗效，客观缓解率达42%，中位总生存期为12.1个月。

PD-L1与免疫检查点抑制

随着CTLA-4、PD-1及PD-L1免疫检查点抑制剂在其他癌种中取得成功，学界对它们在胃腺癌中的疗效也产生了浓厚兴趣。在PD-1抑制剂单药治疗和后线治疗试验中，客观缓解率为10%-15%，未显示明确生存获益。

当在一线治疗中联合氟尿嘧啶类/铂类双药时，获益更为显著。CheckMate 649、KEYNOTE 859和RATIONALE 305三项3期试验证实，PD-1抑制剂联合双药化疗在一线治疗中可带来具有临床意义的获益。CheckMate 649研究的四年随访数据显示，总体人群具有总生存期获益，PD-L1综合阳性评分越高，获益越显著。

美国FDA最初批准时，对PD-1抑制剂的使用未设定PD-L1综合阳性评分阈值限制。2024年9月，FDA重新评估了纳武利尤单抗、帕博利珠单抗及替雷利珠单抗联合一线化疗时PD-L1综合阳性评分的界值标准。经审阅亚组分析数据后，委员会以10票赞成、2票反对、1票弃权的表决结果，不推荐晚期HER2阴性、PD-L1综合阳性评分＜1、微卫星稳定型胃腺癌患者在一线治疗中使用PD-1抑制剂。

Claudin 18.2

Claudin 18.2是一种紧密连接蛋白，作为胃腺癌特异性生物标志物，在20%-30%的病例中过表达。佐妥昔单抗是首个靶向CLDN18.2的单克隆抗体。2期MONO与FAST研究显示良好疗效，进而推动了两项全球3期试验SPOTLIGHT和GLOW的开展。

这两项试验在高表达CLDN18.2的胃腺癌中（免疫组化2/3+，≥75%肿瘤细胞表达），比较了佐妥昔单抗联合氟尿嘧啶/铂类化疗与单纯化疗的疗效。SPOTLIGHT试验主要在非亚洲人群中评估佐妥昔单抗联合5-FU、亚叶酸钙及奥沙利铂方案；GLOW试验则主要在亚洲人群中评估佐妥昔单抗联合卡培他滨与奥沙利铂方案。两项研究均证实，化疗联合佐妥昔单抗较单纯化疗显著延长中位总生存期，并因此获批。

新兴治疗方法

多项针对特定生物标志物的靶向疗法正在临床试验中进行评估。

FGFR2b

成纤维细胞生长因子及其受体（FGF/FGFR）通路在肿瘤生长中起关键作用。2期FIGHT试验纳入155例患者，评估FGFR2b过表达的胃及胃食管结合部腺癌患者一线治疗使用贝玛妥珠单抗（靶向FGFR2b的单克隆抗体）联合化疗对比单纯化疗的疗效。结果显示，贝玛妥珠单抗联合mFOLFOX6方案较单纯化疗显著延长中位无进展生存期与中位总生存期，其中FGFR2b高表达（＞10%肿瘤细胞）的患者获益最为显著。

尽管2期试验结果阳性，但3期FORTITUDE 101试验经过更长时间随访后显示，贝玛妥珠单抗联合化疗对比单纯化疗未达到具有统计学意义的总生存期获益。目前正在进行的3期FORTITUDE 102试验旨在比较贝玛妥珠单抗+纳武利尤单抗+化疗方案与纳武利尤单抗+化疗方案的疗效，结果值得期待。

Dickkopf-1

Dickkopf-1通过调节Wnt信号通路促进肿瘤血管生成、增殖及转移。2期DisTinGuish试验的A部分评估了DKN-01（针对Dickkopf-1的单克隆抗体）联合替雷利珠单抗及双药化疗在胃腺癌一线治疗中的疗效，结果显示客观缓解率达73%，疾病控制率达95%。其中，Dickkopf-1高表达患者的客观缓解率达90%，低表达患者为67%。该试验的C部分已完成170例患者入组，比较化疗联合替雷利珠单抗加或不加DKN-01的疗效，结果即将公布。

TIGIT

TIGIT是表达于T细胞和NK细胞的免疫检查点分子，在胃腺癌等多种肿瘤中过表达。正在进行的EDGE-gastric试验初步数据显示，抗TIGIT抗体多姆伐利单抗联合PD-1抑制剂赛帕利单抗及双药化疗的客观缓解率达59%，其中PD-L1高表达的患者客观缓解率显著高于低表达（80% vs 46%）。6个月无进展生存率为75%，PD-L1高表达亚组同样具有优势（93% vs 66%）。

目前3期STAR-221试验正在比较多姆伐利单抗+赛帕利单抗+化疗方案与纳武利尤单抗+化疗方案在晚期胃及胃食管结合部腺癌一线治疗中的疗效。