JAMA子刊：LDCT 检查结果为阴性，长期肺癌风险如何？

刚刚来源：医咖会

2026 年 3 月 20 日，在线发表于《JAMA Network Open》的一项基于人群的前瞻性队列研究，依托中国城市癌症筛查项目（CanSPUC），纳入 30,565 名基线 LDCT 阴性结果的参与者（2013 年 10 月 1 日至 2021 年 12 月 31 日），随访至 2023 年 12 月。

结果发现，吸烟者肺癌风险显著高于从不吸烟者，尤其是吸烟史≥20 包年者风险更高，且风险在筛查后第 3 年开始显著增加。女性吸烟者的易感性高于男性。

原文链接：https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2026.1913

研究背景

肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因，低剂量 CT（LDCT）筛查已被证实可以提高高危人群的早期检出率并降低死亡率。然而，约 80% 的基线筛查结果为阴性，即使在肺癌高危人群中也是如此，这导致大量基线 LDCT 阴性个体的长期肺癌风险轨迹尚不清楚。

吸烟暴露与肺癌风险之间的剂量-反应关系已得到充分证实，但基线 LDCT 阴性后吸烟暴露如何影响后续肺癌风险仍知之甚少。

为了填补上述知识空白，本研究在LDCT筛查结果为阴性的人群中，探索吸烟暴露情况（包括吸烟状态、包年数以及戒烟情况）与肺癌之间的关联，并描绘了筛查阴性后肺癌风险随时间演变的特征。

研究方法

研究设计与参与者

本研究为基于人群的前瞻性队列研究，依托中国城市癌症筛查项目（CanSPUC）。该项目针对 40-74 岁居民，重点关注中国城市地区 5 种最常见癌症（肺癌、女性乳腺癌、肝癌、上消化道癌、结直肠癌）。

参与者于基线完成自我管理问卷以评估危险因素暴露，并基于国家癌症中心开发的哈佛癌症风险指数评分系统量化癌症风险。仅被识别为肺癌高危的个体被转诊至指定医院接受LDCT 检查。

根据 CanSPUC 方案，阳性结果定义为：（1）平均直径>5mm 的实性或部分实性结节；（2）直径>8mm 的非实性结节；（3）气管腔内结节；（4）需要支气管活检的气道病变；（5）疑似或确诊肺癌。不符合任何阳性评估标准的参与者被定义为阴性结果。

本研究使用 2013 年 10 月 1 日至 2021 年 12 月 31 日期间河南省 8 个城市的 CanSPUC 数据。纳入基线 LDCT结果阴性的个体，排除失访、既往癌症史及随访 6 个月内诊断为肺癌者。

吸烟暴露

通过基线自我报告收集吸烟状态（从不吸烟或吸烟）、包年和戒烟时间的数据。吸烟者定义为有当前或既往每日吸烟史的个体（每日≥1 支香烟，持续>6 个月）。记录每日香烟使用量和吸烟持续时间（年）。吸烟持续时间从开始年龄计算至戒烟年龄（既往吸烟者）或基线年龄（当前吸烟者）。

包年计算为每日包数（每包 20 支）乘以吸烟持续时间（年）。从不吸烟者包年为 0，吸烟者按<20、20 -<30、≥30 包年进行分层。

对于既往吸烟者，戒烟时间分为<5 年、5 -<15 年、≥15 年。

协变量定义

研究评估了 13 个与肺癌风险相关的潜在协变量，分为 5 个域：

（1）社会人口学因素：年龄、性别、教育水平、一级亲属肺癌家族史；

（2）行为因素：体力活动（重度 [每周≥3 天且>90 分钟/周] 或中度/无）、饮酒（曾/当前 [每周或更多，持续>1 年] 或从不）；

（3）慢性呼吸系统疾病史：慢性阻塞性肺疾病、肺气肿、矽肺、尘肺或结核病的存在（是/否）；

（4）职业或环境暴露：职业有害物质暴露至少 1 年（是/否）、二手烟暴露（是/否）、冬季取暖使用固体燃料（是/否）、烹饪使用固体燃料（是/否）、油烟暴露（无/少量/多）；

（5）代谢危险因素：BMI，根据中国标准，BMI≥24 定义为高 BMI。

随访与结局确定

主要结局为肺癌发病，采用主动和被动随访相结合的方式确定。被动随访通过与河南省癌症登记处（HPCR）数据链接。主动随访由项目医生、当地协调员和 CanSPUC 工作人员通过电话或入户随访进行，以验证癌症结局，包括诊断日期、分期和癌症相关死亡。这种双重方法确保捕获所有新发肺癌病例。

统计分析方法

随访人年从基线 LDCT 日期计算至肺癌诊断日期、死亡日期或随访截止日期（2023 年 12 月），以先发生者为准。

使用 Kaplan-Meier 法估计累积发病率。采用多变量 Cox 比例风险回归模型估计吸烟暴露（状态、包年、戒烟时间）与肺癌风险的关联。使用限制性立方样条（RCS）分析包年与肺癌风险的剂量-反应关联，结点设在 0、20 和 30 包年，反映了当前筛查指南的推荐。

按年度间隔（1-5 年）拟合时间分层 Cox 比例风险回归模型，以评估肺癌风险的时间趋势。按性别和年龄组（40-49 岁、50-54 岁、55-74 岁）进行亚组分析。

研究结果

基线特征

最终队列包括 30,565 名个体，平均年龄 57.1 岁，女性 15,693 名（占比51.3%）。14,761 名为从不吸烟者， 15,804 名为吸烟者（1,534 名既往吸烟者和 14,270 名当前吸烟者）。

肺癌发病情况

整个队列的中位随访时间为 4.35 年（IQR 2.56-6.22），从不吸烟者为 3.86 年（IQR 2.26-5.98），吸烟者为 4.63 年（IQR 3.23-6.42）。在总计 139,011.51 人年的随访中，识别出 76 例新发肺癌病例，粗发病率为 54.67/100,000 人年。其中，20 例发生于从不吸烟者，56 例发生于吸烟者。从不吸烟者中女性占 95.0%（19/20）。

吸烟与肺癌风险的关联

多因素调整后，吸烟者肺癌风险高于从不吸烟者（AHR=2.73，95% CI 1.49-5.01）。时间分层分析显示，前 2 年内风险无显著增加，但从第 3 年开始风险显著增加（AHR=2.54，95% CI 1.19-5.41），至第 5 年 HR 稳定在约 2.7（AHR=2.70，95% CI 1.41-5.18）。

按包年分析，仅在吸烟史≥20 包年者中观察到显著升高的风险：20 -<30 包年者 AHR=2.48（95% CI 1.14-5.40），≥30 包年者 AHR=3.22（95% CI 1.85-5.58）。<20 包年者风险无显著增加（AHR=0.87，95% CI 0.29-2.57）。

限制性立方样条分析显示吸烟包年与肺癌发病之间存在显著非线性关联（P=0.008），风险在超过 20 包年后显著增加，在高暴露水平趋于平稳。

亚组分析

性别特异性亚组分析显示，在相同暴露水平下，女性吸烟与肺癌发病的关联更强。年龄特异性分析显示，55-74 岁参与者在吸烟史≥20 包年时风险显著增加，而 50-54 岁参与者仅在吸烟史≥30 包年时观察到风险增加。

戒烟与肺癌风险

在 1,534 名既往吸烟者中，发生 3 例肺癌，所有参与者吸烟史均≥30 包年且戒烟时间<15 年。与当前吸烟者相比，短期戒烟（<15 年）与肺癌风险显著降低无关。敏感性分析支持这些发现。

总结与讨论

这项基于人群的前瞻性队列研究，全面描述了基线 LDCT 阴性个体的长期肺癌风险，特别关注吸烟暴露。研究发现吸烟者肺癌风险显著升高，尤其是累积烟草暴露≥20 包年者，但这种风险在筛查后 2 年内无统计学显著增加。短期戒烟未能减轻重度暴露个体的长期肺癌风险。

与既往研究对比

本研究还发现，基线 LDCT 阴性并不能消除长期肺癌风险，强调了在初始筛查后继续监测的必要性。在时间分层分析中，吸烟者在 LDCT 后前 2 年内风险无统计学显著升高。这种时间模式与烟草诱导致癌的生物学潜伏期一致，即癌前病变可能需要数年时间才能发展为放射学可检测的肿瘤。这些发现表明，2 年内再次筛查的获益有限，支持评估延长筛查间隔。

限制性立方样条分析显示包年与肺癌发病之间存在显著非线性剂量-反应关联，临床相关阈值约为 20 包年。这一发现为 USPSTF 的 20 包年筛查阈值提供了实证支持，同时对中国 30 包年标准的严格性提出挑战。重要的是，该阈值受年龄修饰。55-74 岁参与者在≥20 包年时观察到风险显著升高，而 50-54 岁参与者仅在≥30 包年时观察到风险升高。

研究还观察到肺癌风险存在显著性别差异，女性在相同吸烟暴露水平下显示出明显更高的风险比。这一观察结果与先前提示女性对烟草致癌物更易感的报告一致。潜在机制可能涉及雌激素介导的烟草致癌物激活和 X 染色体连锁的 DNA 修复。

研究优势