UKB+验证队列：心血管健康+遗传风险对痴呆风险的联合效应（IF=22.6）

刚刚来源：医咖会

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2026年8月27日，《Diabetes Care》（IF=22.6）发表了一项研究，在英国UKB数据库中进行主要分析，在美国All of Us研究项目中进行验证。结果显示：糖尿病患者中，更好的心血管健康与轻度认知障碍风险降低相关，这种关联在不同遗传风险人群中均存在，但在遗传风险高的人群中有所减弱。

原文链接：https://doi.org/10.2337/dc25-3126

研究背景

越来越多证据表明，维持心血管健康或可抵消遗传因素对疾病（包括痴呆）的影响。“生命八要素”（LE8）是一个衡量心血管健康的综合指标，坚持LE8与诸多健康结局相关，包括心血管疾病和神经退行性疾病风险的降低。

迄今尚无研究考察糖尿病患者坚持LE8能在多大程度上抵消轻度认知障碍（MCI）或痴呆的遗传风险，也不清楚哪些心血管健康组分能够带来最大的保护获益。

本研究评估了LE8与遗传风险对糖尿病患者MCI和痴呆风险的联合影响，并评估LE8各组分的相对贡献。

研究方法

研究在UKB数据库中进行主要分析，在All of Us研究项目（AoU）中进行验证。后者是一项旨在支持精准医学的全国性大型研究，在美国招募了超过100万名参与者。

糖尿病定义为自我报告有诊断、使用糖尿病药物、糖化血红蛋白（HbA1c）>6.5%、非空腹血糖>200 mg/dL或符合ICD-10编码；排除无糖尿病者、已患痴呆者、妊娠期糖尿病者、LE8组分缺失者或基因数据缺失者。

LE8评分

LE8由美国心脏协会（AHA）于2022年定义，通过饮食、身体活动、尼古丁暴露、睡眠、BMI、血脂、血糖和血压8项指标评估心血管健康，评分范围0-100分，分数越高表示心血管越健康。

UKB中，LE8评分为8个组分得分的平均值，分类为心血管健康较差（<50分）、中等（50-79分）和良好（≥80分）；All of Us研究项目中，心血管健康评分计算为血压、血胆固醇、血糖、BMI和尼古丁暴露的未加权平均值。

痴呆遗传风险

使用阿尔茨海默病-多基因风险评分（AD-PRS）量化个体的遗传易感性。阿尔茨海默病占所有痴呆病例的60%-80%，该指标常用作整体痴呆遗传负荷的替代指标。

另一个指标为载脂蛋白E ε4（APOE ε4）基因型，是阿尔茨海默病的主要遗传决定因素。

PRS和APOE ε4按照三分位数分为低、中、高遗传风险。

研究结局

主要结局为ICD-10编码识别的MCI和痴呆。痴呆包括阿尔茨海默病、血管性痴呆和其他痴呆亚型。

随访时间从基线日期计算至结局发生日期、死亡或删失日期（2024年9月5日），以先发生者为准。

次要结局（仅UKB数据库）包括脑功能变量和认知检测指标。前者包括全脑体积、白质体积、灰质体积、左/右海马体积和白质高信号体积；后者包括执行功能、言语与数字推理、工作记忆、复杂加工速度、言语陈述性记忆和非言语推理。

统计分析方法

由于LE8良好群体的结局事件较少，关联分析中将LE8分为两组（中等或良好 vs 较差）。采用Cox比例风险模型考察LE8（中等或良好 vs 较差，以及每增加5分）与MCI和全因痴呆发病的关联。模型调整了年龄、性别、种族、Townsend剥夺指数、糖尿病病程和遗传风险（PRS或APOE ε4）。

交互作用同时在相加和相乘尺度上评估。前者评估联合效应是否超过各独立效应之和，后者则评估相对风险的差异。

多重线性回归用于评估LE8与神经影像指标和认知测试得分的关联，调整变量与上述Cox模型相同。

研究结果

从UKB数据库纳入41,374名患糖尿病且无痴呆的参与者。All of Us项目中纳入9,766名参与者。

LE8与痴呆风险

调整PRS的模型中，UKB糖尿病参与者的LE8评分每增加5分，轻度认知障碍（MCI）风险显著降低（HR 0.95；95%CI 0.92-0.98）。

与心血管健康较差组相比，心血管健康中等或良好与MCI风险降低显著相关（HR 0.82；95%CI 0.71-0.95；p<0.05），但与全因痴呆风险无显著关联（HR 0.97；95%CI 0.84-1.11；p=0.63）。

在 AoU 中，用 APOE ε4 替代 PRS 后，结果仍保持一致。

图.UKB糖尿病参与者中，LE8评分和MCI、痴呆的关联

LE8与遗传风险对痴呆的联合效应

使用PRS三分位数分类，高遗传风险人群中， LE8中等或良好与MCI风险显著降低相关（HR 0.78；95%CI 0.62-0.98），但与痴呆风险无显著关联（HR 0.99；95%CI 0.81，1.22）。在中等或低遗传风险的参与者中，这种关联更强。

LE8 与遗传风险之间在相加尺度上存在显著交互作用，但在相乘尺度上无显著交互作用。UKB和 AoU中均观察到相似的交互作用模式。

图. UKB糖尿病参与者中，LE8与遗传风险对痴呆、MCI的联合效应

LE8与遗传风险及其他危险因素的相对重要性

在UKB糖尿病参与者中，年龄是痴呆风险的最强因素，其次是遗传因素（PRS和APOE ε4），在LE8各组分中，血脂、BMI、睡眠和血糖是痴呆及MCI风险最重要的影响因素。

UKB中，LE8多个组分与遗传风险在相加尺度上存在显著交互作用，其中血脂和血糖的交互作用最强、最一致（P<0.001），睡眠和身体活动也显示稳健的交互作用，吸烟和血压的贡献相对较弱。但AoU中相加尺度和相乘尺度均未观察到显著交互作用。

讨论

在英国和美国两个国家队列中进行的前瞻性分析中，研究发现：更好的心血管健康（LE8评分）与糖尿病患者MCI和痴呆风险更低相关，且这一关联在调整痴呆遗传风险后依然存在。

糖尿病患者痴呆风险会增加，本研究结果对该人群尤为重要。糖尿病表现出血管和代谢易损性升高状态，本研究结果突出了可改变的干预路径，进一步强调了在糖尿病患者中有效管理危险因素、保持健康生活方式对预防痴呆风险的重要性。

痴呆症遗传风险被更好的LE8状态所减弱，这一现象提示，可改变的心血管健康因素可能影响糖尿病人群的神经认知轨迹，尤其是中等遗传风险人群，凸显了早期、持续进行心血管健康优化对糖尿病患者认知保护的潜力，尤其是血脂和血糖控制及健康睡眠。

研究优势

研究整合了来自两个大型队列的糖尿病人群，考察了痴呆亚型和广泛的认知结局。
通过整合临床与生活方式因素及遗传易感性，评估了LE8与糖尿病患者MCI和痴呆风险的关联。
使用两种遗传工具（APOE ε4和PRS）并在两种交互尺度上检验交互作用，稳健地证实了LE8对痴呆遗传风险的修饰效应。
跨队列重复研究进一步增强了结论的有效性和普遍性。
LE8评分与脑MRI指标（灰质体积、白质高信号体积）的关联为研究结果提供了生物学合理性，支持了假说：心血管健康在维持脑结构功能上具有重要作用。
此外，研究发现良好或中等LE8与1型糖尿病患者MCI风险降低的关联更强。这可能是因为该人群病程更长，终身累积的血管和代谢负担更高，使其认知结局对整体心血管健康的差异更为敏感。