作者：甜蜜的烦恼

一说起人乳头瘤病毒（HPV）感染，人们往往会想起宫颈癌。殊不知，HPV的危害不止于此。近日，韩国学者发现：HPV还会增加患心血管疾病的风险。

引言

心血管疾病（CVD）是全球主要的死亡原因，2013年死亡人数超过1,730万人，预计到2030年将增至2,360万人。

尽管医学界在减少传统心血管疾病风险因素（如吸烟、血脂异常、高血压和糖尿病等）方面取得了重大进展，但心血管疾病仍然是世界上导致死亡和残疾的主要原因。虽然传统风险因素的重要性已经得到确立，但仅凭这些因素并不能完全解释所有心血管疾病患者的发病原因。

事实上，大约20%的CVD患者没有任何这些传统的风险因素。因此，识别心血管疾病的非传统风险因素对制定减少心血管疾病发生的最佳治疗和预防策略至关重要。

人乳头瘤病毒（HPV）是全世界最常见的性传播感染。某些高危HPV感染菌株是公认的女性肛门-生殖器癌症的病原体。

2011年，美国德克萨斯大学医学部的学者利用2003年至2006年美国“国家健康与营养调查（NHANES）”中的数据进行研究后发现，HPV（尤其是致癌菌株）与居住在美国社区中的妇女自我报告的心肌梗死和卒中的发病率增加存在相关性。

研究人员假设HPV感染可能会引发CVD，因为病毒致癌蛋白与细胞肿瘤抑制蛋白p53结合，并诱导p53的降解，这可能与动脉粥样硬化有关。

然而，这项研究受到以下因素的限制：HPV与CVD之间的时间模糊性，横截面设计，HPV的DNA是根据自我收集的阴道拭子而不是由医护人员采集的样本，使用自我报告的CVD。到目前为止，还没有队列研究评估高危HPV感染与新发CVD之间的关系。

为填补上述空白，这项近期发表在《Circulation Research》的研究，考察了HPV感染对CVD事件发生的纵向影响。这项大规模队列研究的数据来自于韩国女性，她们在基线期没有心血管疾病，并接受了由临床医生采集的样本（作为健康筛查的一部分）进行的高危HPV检测。

由于肥胖和/或代谢综合征与HPV感染的风险增加有关，研究人员还根据是否存在肥胖和/或代谢综合征，评估了高危HPV与CVD事件之间是否存在着相关性。

研究方法

数据来源

这项队列研究的数据来自于“江北三星健康研究”中的部分女性，她们的年龄在30岁以上。这些女性接受了全面的健康检查，包括2011年至2016年的高危HPV检测。

其中，41,354名参与者在基线期时被排除，因为她们缺少高危HPV检测数据（n=36,693）、恶性肿瘤史（n=3,988）、CVD病史（n=1,107）或在基线期前有CVD诊断（n=4,311）。由于有些参与者符合不止一项排除标准，最终纳入分析的参与者总数为63,411人。

到2016年底心血管疾病的发生是通过与健康保险审查和评估服务（HIRA）数据库的连接来确定的。

指标的测量

研究人员采用标准化、自填式问卷收集了参与者的人口特征、吸烟状况、饮酒、体力活动、教育程度、心血管疾病或癌症病史、心血管疾病的家族病史等资料。

统计分析

高危HPV所致心血管疾病事件的累积发生率用生存曲线（K-M plots）来评估。研究人员采用Cox比例风险回归模型来估算发生心血管事件的风险比（HR）和95%置信区间（CI）。

研究结果

63,411名参与者的平均年龄为39.7岁，平均BMI为21.8kg/m2。高危HPV的感染率为7.6%。高危HPV感染与当前吸烟、酒精摄入、促进健康的体育活动（HEPA）呈正相关关系，而与高教育程度呈负相关关系，如表1所示。

表1：参与者在基线期的基本特征

表2和图1显示了高危HPV阳性与CVD发生的相关性。在随访期内，总共发生了1,112例新发CVD（发病率为4.3/1000人年）。中位随访持续时间为4.4年。与高危HPV阴性参与者相比，高危HPV阳性参与者发生心血管事件的年龄调整风险比（HR）和95%CI为1.26（1.03-1.53）。

进一步调整BMI、筛查年、吸烟状况、饮酒情况、定期锻炼、教育程度、CVD家族史和查尔森合并症指数（指除基础疾病以外的其他器官或组织的损伤及异常，英文简称为CCI）后，结果显示，与高危HPV阴性者相比，高危HPV阳性者发生心血管事件的HR为1.22（1.01-1.49）。

对低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、甘油三脂、血糖和收缩压进行进一步调整后，并没有定性地改变高危HPV与CVD事件之间的相关性，调整后的H为1.23（1.01-1.50）。

为了探索HPV感染与CVD发生之间的相关性是否是由炎症介导，在调整了超敏C反应蛋白后，研究人员进行了进一步分析。在这个中介分析中，与高危HPV阴性者相比，高危HPV阳性者发生心血管事件的多因素调整后的HR为1.25（1.03-1.52）。

表2：根据HPV状况的心血管事件发生的风险比

图1. 整体人群中高危HPV阳性参与者的心血管疾病累积发病率

与非肥胖的参与者相比，高危HPV与心血管事件的相关性在肥胖人群（定义为BMI≥25kg/m2）中更强，P interaction=0.02，如表2和图2所示。在非肥胖人群中，与高危HPV阴性者相比，高危HPV阳性者发生心血管事件的调整后HR为1.13（0.90-1.43），而肥胖人群中相应的HR为1.71（1.17-2.50）。

相似的，与没有代谢综合征的参与者相比，这种相关性在代谢综合征患者中更强，但这种差异并没有达到统计学意义（P interaction =0.05），如图2和图3所示。

在没有代谢综合征的人群中，与高危HPV阴性者相比，高危HPV阳性者发生心血管事件的调整后HR为1.09（0.87-1.36），而在代谢综合征人群中，相应的HR为1.99（1.28-3.08）。

图2：高危HPV阳性者的心血管疾病累积发病率（根据是否肥胖和是否有代谢综合征分列） 

图3：根据高危HPV状况发生心血管事件的临床相关亚组分析

这项研究成果表明，肥胖和代谢综合征对于高危HPV阳性参与者来说是“雪上加霜”，会进一步增加患者患上心血管疾病的风险。

机制

致癌性HPV感染与心血管疾病风险之间存在相关性的确切机制尚不完全清楚。一些病毒可能通过直接作用于血管细胞，或间接作用于非血管细胞，诱发全身炎症和动脉粥样硬化形成，而HPV就是一种对上皮细胞特具亲和力的病毒。

未来有必要进行深入研究来确定促成心血管疾病的特定高危HPV基因型，以便接种疫苗，以降低患心血管病的风险。

参考文献

Joo EJ, Chang Y, Kwon MJ, et al. High-Risk Human Papillomavirus Infection and the Risk of Cardiovascular Diseasein Korean Women: A Cohort Study. Circ Res. 2019 Feb 7.

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