先兆子痫（又称为子痫前期）是一种严重危害母婴健康的妊娠期并发症。据世界卫生组织估计，先兆子痫每年可导致全世界约50000~60000母亲和胎儿或婴儿死亡。然而，目前为止，并没有有效的预防方法来降低先兆子痫的患病率。

2019年8月20日，《美国心脏学会杂志（Journal of the American Heart Association）》在线发表了一项基于美国孕妇的流行病学研究 [1]，分析了孕期红细胞中两种微量元素（锰，硒）和三种重金属（镉，铅，汞）与先兆子痫患病率的关系。该研究指出，有更高锰浓度的孕妇患先兆子痫的概率更低，然而，有更高镉浓度的孕妇患先兆子痫的概率则更高。这一发现为先兆子痫的成因及预防提供了新思路！

研究方法

这项研究纳入了1274位参加波士顿出生队列（Boston Birth Cohort）的孕妇。多胎妊娠、辅助生殖妊娠、及新生儿有重大出生缺陷等的孕妇未纳入研究。另外，在此次孕前已经患有慢性高血压的孕妇也被排除出最终的分析样本。

研究人员在孕妇产后24~72小时内采集了血液样本并检测了上述五种物质在红细胞中的含量，并从电子医疗数据中收集了孕妇先兆子痫的诊断。

研究使用了泊松回归与稳健方差模型（Poisson regression with robust variance model）以估计先兆子痫患病率比（prevalence ratio, PR）与五种物质浓度的关系。

在分析时，每种物质的浓度既被处理为一个按五分位数（quintile）划分的分类变量，也被处理为一个按每标准差增加的连续变量。研究考虑了分娩时年龄、种族、受教育程度、胎次、孕前BMI值、以及孕期吸烟情况为可能的混杂因素，并进行了调整。

另外，该研究还对种族、胎次、吸烟情况进行了分层分析，以检验它们是否具有效应修饰作用（effect measure modification）。

研究结果

在1274名孕妇中，共有115 （9.0%）患有先兆子痫，她们有着更高的孕前BMI值和更高的受教育程度（详见表1）。锰、硒、镉、铅、汞在人群中的分布情况详见图1。

表1. 研究人群的特征

图1. 红细胞中五种物质的浓度在研究人群中的分布情况

在调整混杂因素后，相比红细胞中锰含量低的孕妇，含量高的孕妇先兆子痫的患病率显著降低（4th quintile: PR=0.46 [95% CI: 0.26, 0.81]; 5th quintile: PR=0.33 [95% CI: 0.17, 0.65]），而且患病率的降低与锰含量的升高呈剂量反应关系（P for trend<0.001）。

相反，镉含量的升高则与更高的患病率显著相关（4th quintile: PR=1.97 [95% CI: 1.08, 3.59]; 5th quintile: PR=1.86 [95% CI: 0.98，3.50]; P for trend=0.009）。硒、铅、汞则未发现与先兆子痫患病率具有显著关系。详见表2，图2。

表2. 五种物质与先兆子痫患病率的关系

图2. 锰、镉与先兆子痫患病率的相关性（PR及95%CI）

另外，该研究未发现种族、胎次、及孕期吸烟情况具有显著的效应修饰作用。

讨论

该研究所发现的锰与先兆子痫间的负相关作用、以及镉与先兆子痫间的正相关作用，与之前世界各地的流行病学研究的结论基本一致。该研究未发现硒与先兆子痫有关，这与已经完成的几项随机临床试验的结论也一致。

至于铅，虽然其对先兆子痫的危害作用已经在人群中被广泛检测并报导，但可能由于本研究中的人群样本铅暴露值普遍较低，所以并未观察到与先兆子痫间的显著关系。对于汞与先兆子痫的研究以往只有一例报导，然而本研究并不支持二者间存在相关性。

该研究的主要优势在于五种物质的浓度是在红细胞中检测的。因为红细胞受孕期水液潴留的影响更小，所以与血清、血浆、以及全血相比，上述物质在红细胞中的浓度更为准确及稳定。另外，相对而言，红细胞中的浓度可以反映这些物质的长期暴露水平。其他优势还包括：调整了混杂因素，进行了分层分析，和具有较高的外部效度。

该研究的不足之处在于，血液样本是在分娩后而不是孕早期被采集的，因此，无法保证所检测到的物质浓度为先兆子痫发生前的水平，从而无法建立起二者间的时序关系。另外，该研究没有先兆子痫初始发病时间的信息，所以无法对早发型先兆子痫及晚发型先兆子痫进行分类分析。最后，因为该研究为观察性流行病学分析，因此无法排除残余或未测量的混杂因素的影响。

在美国心脏学会对于该文章的新闻报道中 [2]，来自匹兹堡大学医学院的助理教授、妇产科医生Alisse Hauspurg博士认为该研究对于孕妇微量元素及重金属的测量方法较为新颖且可靠。不过她提出分娩期间的一些情况，如剖腹产、出血、接受输血等，可能会对上述物质在分娩后采集的红细胞中的浓度产生一定的影响。

同时她还指出，如果该文章所报导的锰与先兆子痫的负相关关系可以在其他在分娩前收集微量元素数据的研究中被重复，那么锰对预防先兆子痫的提示性作用则会被进一步加强。

结论

女性孕期红细胞中锰浓度与先兆子痫的发生呈显著的负相关，这为先兆子痫的预防提供了一个可能的方法。而镉浓度与先兆子痫的发生呈显著的正相关，则提示孕妇应尽量避免孕期重金属的暴露。

需要进一步的研究采集锰和镉在孕早期的数据，以分析二者与先兆子痫的前瞻性关系。

参考文献：

1. Liu T, Zhang M, Guallar E, et al. Trace Minerals, Heavy Metals, and Preeclampsia: Findings from the Boston Birth Cohort. Journal of the American Heart Association. 2019;8(16):e012436.

2. A Mineral, A Metal and A Deadly Pregnancy Condition. American Heart Association News. https://www.heart.org/en/news/2019/08/20/a-mineral-a-metal-and-a-deadly-pregnancy-condition.

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