作者：Heath Brothers

既往有多项研究显示：糖尿病前期会增加心血管疾病和全因死亡的风险，但是不同研究关于糖尿病前期的定义略有不同，各研究结果也不尽相同。一方面这些研究样本量有限，也没有直接比较三种指标在预测糖尿病风险方面的价值，另外例如在ARIC研究中三种血糖指标来自不同的随访阶段。

因此今天分享的这项研究，是近期发表在 Diabetes Care上的一项研究，作者基于我国的4C研究数据，比较了 FPG、2h-PG 和 HbA1c 水平与糖尿病、心血管疾病和癌症和全因死亡率的关系。

糖尿病前期研究与心血管结局及死亡风险

• ARIC研究：与使用基于空腹血糖诊断的糖尿病前期相比，采用基于ADA标准A1C水平定义的糖尿病前期对慢性肾病、心血管疾病、全因死亡风险等终点预测作用显著提高。
• Whitehall II研究：与空腹血糖和2h血糖相比，HbA1C定义的糖尿病前期具更高事件发生风险。
• ARTEMIS研究：糖尿病前期（WHO标准）伴冠心病患者的心源性死亡风险与正常血糖的冠心病患者风险相似。
• 4C研究：仅2h-PG诊断的糖尿病前期人群显示出增加心血管疾病和全因死亡的风险

从该结果来看，似乎也进一步支持2017年Banting奖得主Accili指出的那样：

• IFG：胰岛素需求不够高，恶化为糖尿病的风险比IGT小，其远期CVD风险也较小。
• IGT：空腹及餐后胰岛素需求都旺盛，β细胞功能容易衰竭，更容易转变为糖尿病。血糖曲线下面积大，高糖毒性更明显，更加加速糖尿病的形成。

而且高胰岛素血症又常合并高血压，常伴有高的BMI…..，凡此种种，它是糖尿病的高危人群，也是动脉硬化和CVD的高危人群。 因此它是有效干预获益最大的人群，是一个大有希望的人群。IFG 人群仅仅空腹血糖高，没有像IGT人群那样的高胰岛素血症，所以 IFG危险较小，不值得花那么多的气力。正所谓钱要花在刀刃上，然而很多时候，通常不是差钱的问题，而是刀刃太多的问题。正如之前分享的文章《引发质疑的诊断术语——「糖尿病前期」之争》中说的那样，关于糖尿病前期的诊断可能是个阴谋，但事实上，也许没有那么危言耸听，但诊断标准的放宽无疑会大幅增加糖尿病前期人群，但这些人群其实存在明显的异质性，至少从既往糖尿病预防研究来看，干预人群主要集中在IGT人群，而且从有限的资料显示，干预似乎未能减少其进展为糖尿病，以及心血管疾病的风险。而我国的针对IGT人群的大型研究，亦明确显示可减少糖尿病并发症和糖尿病相关死亡率《柳叶刀子刊再发大庆研究：糖尿病预防30年随访成果！》

另外，在该研究中，基于FPG、2h-PG和HbA1c的升高三种指标诊断为糖尿病的人群结果来看，三者均是糖尿病及其并发症的重要预测指标。而且在包括FPG和HbA1c在内的模型中，2h-PG仍然与糖尿病、心血管疾病、癌症、全因死亡率风险增加显著相关。因此，除了FPG和HbA1c测量外，应考虑将2h PG用于常规检测，以便更好地评估糖尿病、心血管疾病、癌症和死亡风险 。

研究方法

4C研究是一项多中心、基于人群的前瞻性队列研究，旨在研究血糖与临床结局的关系(包括糖尿病、心血管疾病、癌症和全因死亡率)的关系。该研究是REACTION研究（中国糖尿病人群癌症风险评估）人群的后续随访研究，并扩展了研究目标，所以更名为4C研究。作者基于以上研究数据，比较了 FPG、2h-PG 和 HbA1c 水平（ADA分类标准）与糖尿病、心血管疾病和癌症和全因死亡率的关系。

研究结果

入组人群基线特征（表1）

• 年龄：随着年龄升高，血糖亦呈升高趋势
• BMI：随着BMI升高，血糖亦呈升高趋势
• 家族史：家族史比例越高，血糖亦呈升高趋势

表1：人群基线特征

在长达5年的随访中，各种疾病事件病例数： 

• 糖尿病：8063例
• 脑血管相关事件：3014例
• 癌症：1624例
• 死亡：2409例

 不同糖尿病前期患者发生糖尿病的风险（表2）： 

• 孤立性IFG：HR 1.60(1.43-1.79)
• 孤立性IGT：HR 2.72(2.43-3.04)
• 孤立性HbA1C升高：HR 1.49(1.36~1.62)

表2：不同糖尿病前期患者发生糖尿病风险

进一步的分析表明：FPG、2hPG和HbA1c水平与CVD、癌症和死亡率呈J形关系。

根据未治疗的血糖水平计算与不同疾病发生风险如下（多因素校正）：

  1. 心血管疾病：

• FPG≥126 mg/dL：HR 1.18(1.05-1.33)
• 2h PG≥2 0 0 mg/dL：HR 1.31(1.18-1.45)
• HbA1c≥6.5%：HR 1.20(1.07-1.34) 
• 2. 癌症：
• FPG≥12 6 mg/dL：HR 1.10(0.92-1.32)
•  
• 2h PG≥2 0 0 mg/dL：HR 1.44(1.25-1.67) 
• HbA1c≥6.5%：HR 1.08(0.92-1.28)

 3. 死亡：

• FPG≥12 6 mg/dL：HR 1.37(1.20-1.57)
• 2h PG≥2 0 0 mg/dL：HR 1.57(1.41-1.76)
• HbA1c≥6.5%：HR 1.33(1.17-1.52)

 另外值得注意的是，在糖尿病前期人群中，仅有2h-PG诊断的糖尿病前期人群的心血管疾病和全因死亡风险增加。这项基于人群的大规模前瞻性研究发现： 

• FPG、2h-PG和HbA1c的升高是糖尿病及其并发症的重要预测指标。
• 在包括FPG和HbA1c在内的模型中，2h-PG仍然与糖尿病、心血管疾病、癌症、全因死亡率风险增加显著相关。
• 此外，与常规危险因素相比，2h-PG显著提高了糖尿病、心血管疾病和全因死亡率的预测。

虽然比较不同血糖指标和结局之间关系的强度必须考虑到它们的共线性，但研究分析表明，2h-PG可能是比其他两个变量更强的预测因子，因为在包含FPG，HbA1C的模型中，2h-PG仍显著增加上述并发症的风险（原文table 3：model3），而且在2h-PG（140–199 mg/dL）中仍然保持了一致性。

研究结论

以上结果可能进一步说明：负荷后高血糖在病理生理与空腹高血糖不同，如胰岛素抵抗，晚时相胰岛素分泌受损。因此，除了FPG和HbA1c测量外，应考虑将2h PG用于常规检测，以便更好地评估糖尿病、心血管疾病、癌症和死亡风险 。

参考文献：Diabetes Care. 2019 Aug;42(8):1539-1548.