Science：聊一聊新冠的神经系统后遗症
注：内容整理自Science在1月20日发表的一篇专家观点（DOI: 10.1126/science.abm2052），针对COVID-19的神经系统后遗症展开了讨论。
随着COVID-19全球病例数的增加，人们认识到SARS-CoV-2不仅会引起呼吸道症状，还会影响多个器官系统，包括肾脏、胃肠道、心脏和大脑。
根据报道，在COVID-19急性期，会出现许多神经系统并发症，例如卒中和神经肌肉疾病；此外，注意力不集中、头痛、感觉障碍、抑郁甚至精神疾病等可能会在感染后持续数月，这被称为Long Covid症状。即使是初始症状较轻的年轻人，也可能出现急性COVID-19和Long Covid神经精神综合征。
出现上述情况，目前的证据主要指向免疫功能障碍，包括非特异性神经炎症和抗神经性自身免疫失调，但相关的病理生理机制仍不清楚。目前也不确定在感染数年后是否还会出现无法预见的神经系统后遗症，迫切需要了解其病理生理学机制并探索相应的治疗方法。
COVID-19患者的常见神经系统症状
对住院患者的监测研究描述了急性COVID-19患者的神经精神综合征情况。一项针对COVID-19住院患者的英国研究[1]显示，最常见的神经系统症状为嗅觉丧失、卒中、谵妄、脑部炎症、脑病、原发性精神病综合征和周围神经综合征。
这些症状的出现时间不同，表明具有不同的病理生理机制。例如，脑血管并发症可与呼吸系统症状同时出现、甚至还可能早于呼吸系统症状，中枢神经系统炎症和周围神经疾病通常在感染2周后出现，表明它们可能是围感染期或感染后进程的结果。
为何会出现神经系统症状？
早期有推测SARS-CoV-2可能通过鼻腔和嗅觉通路穿过血脑屏障进入中枢神经系统（CNS），但对有神经精神症状的存活患者进行的脑脊液（CSF）分析，PCR未能检测到病毒RNA。来自脑脊液和脑组织分析的证据提示，中枢神经系统内的免疫激活和炎症，是急性COVID-19患者神经系统症状的主要驱动因素。
对急性COVID-19死亡病例脑组织进行的组织病理学分析发现，在大脑中仅检测到非常有限的SARS-CoV-2核酸或病毒蛋白，与上述脑脊液的发现基本一致。脑组织解剖的结果表明，急性COVID-19死亡病例的疾病通常很严重，无法代表大多数COVID-19患者。这些死亡病例在死前发生了全身或代谢紊乱，导致的病理学特征不具有特异性。
对存活患者脑脊液样本的检查，可以看到急性COVID-19患者的神经炎症和异常的神经免疫反应。脑脊液检查显示，树突细胞、活化T细胞和自然杀伤细胞中干扰素调节基因的表达上调，伴随着白细胞介素1（IL-1）和IL-12增加，但在血浆中无法看到。
对急性期COVID-19死亡病例的尸检研究显示，血管周围区域的巨噬细胞和CD8+T淋巴细胞浸润，整个大脑中广泛的小胶质细胞激活。脑组织细胞分析也证实了CD8+T淋巴细胞浸润和小胶质细胞激活，但没有证据支持在脑实质细胞中可检测到SARS-CoV-2 RNA。
在无法轻易检测到病毒的情况下，中枢神经系统中出现强烈的SARS-CoV-2特异性免疫反应令人费解，可能是在感染极早期大脑有过短暂性感染或中枢神经系统中病毒抗原浓度很低。
血管功能障碍是原因之一吗？
广泛的血管功能障碍是否也导致了神经系统并发症的出现？与严重程度相似的流感疾病相比，急性COVID-19与更高的卒中风险存在相关性。在COVID-19急性期，脑血管事件通常也易发生在那些易患血管疾病的患者身上。在COVID-19伴卒中患者中可以发现，血管炎症的血液标志物以及其他组织的血栓形成和梗死增加，表明内皮炎症和凝血障碍促发了这些事件。
全系统血管功能障碍提示为严重的急性COVID-19，并有可能导致重病患者出现器官系统衰竭和全身炎症表现。即使没有明显的卒中，轻微的系统性血管功能障碍，包括大脑血栓性微血管病，也可能导致神经系统症状的发生。脑组织磁共振检查显示结构中的微血管损伤似乎与COVID-19神经系统表现相关，这与在其他器官中观察到的内皮激活和广泛血管损伤一致。
未来的研究方向
自COVID-19大流行初期以来，就有患者出现急性感染后综合征，现在被称为Long Covid。这些综合征通常包括常见的神经和精神症状，例如记忆力、注意力和完成日常任务的能力出现困难，频繁头痛，皮肤感觉改变，自主神经功能障碍，顽固性疲劳，严重时还会出现错觉和妄想。在急性COVID-19后出现神经系统症状的许多患者不到50岁，并且在感染前身体健康。
Long Covid患者的许多症状与肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征（ME/CFS）相似，后者也被认为是由多种感染因子引起的感染后综合征。我们对ME/CFS的病理生理学知之甚少，并且没有有效的治疗方法，Long Covid的研究可能也会使ME/CFS患者受益。Long Covid患者与莱姆病的症状也有重叠，表明这些疾病可能存在共同的宿主易感因素。
目前难以确定哪些症状是SARS-CoV-2感染的结果，还是症状先前就存在只是现在加重了。很少有研究系统性分类或检查Long Covid的自然史。一项针对COVID-19后有持续症状的患者进行的研究显示[2]，在3762名受访者中，许多患者在初次感染后长达7个月仍有持续性症状，包括明显的神经精神综合征。
英国生物银行队列中常规进行的连续成像研究显示[3]，与没有COVID-19的参与者相比，COVID-19患者存在局灶脑萎缩，提示可能是SARS-CoV-2脑部效应的潜在生物标志物。PET成像研究显示，Long Covid患者大脑中的代谢活动减少。然而，导致上述症状和大脑变化的病理生理学尚不清楚。
可能的病因猜测包括残留的免疫激活或持续的自身免疫紊乱，持续的内皮激活或血管功能障碍，或急性疾病期累积的损伤残留。对具有Long Covid神经系统症状的人群进行系统性的神经病学研究是必不可少的。
COVID-19的长期神经系统并发症尚未得到充分认识。对急性COVID-19患者中神经炎症和神经元损伤的观察研究表明，感染可能会加速或引发阿尔茨海默病或帕金森病等神经退行性疾病的风险。
目前还没有关于COVID-19影响儿童神经发育轨迹的信息，儿童通常会出现轻微的COVID-19症状，在急性期间或之后几乎没有表现出神经或精神症状。患有罕见的儿童多系统炎症综合征（MIS-C）的患者，可能面临神经系统后遗症的风险。
哪些宿主因素导致了临床表现的显著差异，以至于一些患者会出现急性神经系统症状，而另一些患者会出现持续的感染后并发症呢？探索Long Covid患者的免疫失调模式至关重要，持续的免疫失调是否可能是存在持续症状的基础？
疾病早期的抗病毒或免疫靶向干预措施，或COVID-19预防性疫苗接种是否会改变COVID-19的神经系统并发症的轨迹，尚未可知。神经病学和精神病学评估的纵向研究以及对全身和神经系统相互作用的严格宿主-病原体研究有可能回答这些问题。最后，还需要干预试验来确定治疗方法以减少或逆转COVID-19对神经系统的影响。
参考文献：
1. Lancet Psychiatry. 2020 Oct;7(10):875-882.
2. EClinicalMedicine. 2021 Aug;38:101019.
3. medRxiv. 2021 Aug 18;2021.06.11.21258690.
文章整理自：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abm2052
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