研究实例（IF=16.6）：参与者偏离指定治疗方案，介绍4种评估治疗效果的分析方法

25天前来源：医咖会

糖尿病预防计划（DPP）是一项为期3年的随机试验，旨在评估生活方式干预和二甲双胍相比安慰剂在高风险成人中预防糖尿病的效果。两种干预措施均显著降低了糖尿病发病率，因此启动了长期随访研究——糖尿病预防计划结局研究（DPPOS），以评估22年间糖尿病及其并发症的进展情况。

长期随访期间，根据研究方案，当参与者糖化血红蛋白≥7.0%被确诊糖尿病后，其治疗交由研究外的医生来管理。糖尿病的诊断，会导致二甲双胍治疗方案变更以及其他降糖疗法的加入，即参与者偏离了预先指定的治疗方案。

本研究采用了4种方法来估算治疗效应，均发现二甲双胍能降低糖尿病发病率。这项研究于2025年8月发表在《Diabetes Care》上。

原文链接：https://diabetesjournals.org/care/article/48/10/1668/163307/Analysis-of-Long-term-Follow-up-of-a-Randomized

DPP和DPPOS研究

DPP/DPPOS是美国迄今历时最长的针对2型糖尿病高危成人（糖尿病前期伴超重或肥胖）的随机试验。受试者被随机分配至三种干预方案：强化生活方式干预、二甲双胍、安慰剂对照组。主要研究终点是通过每年口服葡萄糖耐量试验和半年空腹血糖检测以评估糖尿病发病率。

在DPP研究中，确诊糖尿病后，研究团队会告知参与者及其主治医师，停止每年的口服葡萄糖耐量试验，继续半年空腹血糖检测和每年糖化血红蛋白监测。若空腹血糖＜140 mg/dL，则维持原研究用药（二甲双胍/安慰剂双盲状态）；若空腹血糖≥140 mg/dL，则停用研究药物，由参与者自行就诊并接受糖尿病管理，医生可处方或停用二甲双胍，也可以联合其他降糖药物。

图.DPP研究设计

DPP研究平均2.8年的随访显示，生活干预和二甲双胍均可显著降低糖尿病发病率。2001年DPP揭盲，一年过渡期后，启动了DPPOS研究，以评估干预措施对糖尿病及其并发症的长期影响。

在该研究中，安慰剂组患者停用安慰剂，二甲双胍组持续服用二甲双胍（除非有禁忌症）。糖尿病评估与管理方案会延续DPP研究的设计，持续使用二甲双胍（此时已非盲态）至糖化血红蛋白≥7.0%，此后由研究团队外的医生负责糖尿病管理。

为统一整个随访期的计算标准，研究者将"糖尿病管理变更"定义为DPP或DPPOS研究中首次诊断为糖尿病且糖化血红蛋白≥7.0%的节点，并依据这一关键中介事件进行分层分析。虽然安慰剂已停用，研究仍将原随机分配至安慰剂的组别称为安慰剂组。

受试者偏离既定治疗方案

随着随访时间延长，由于部分受试者偏离初始治疗方案，原始干预措施的效果可能出现衰减。下图的上半部分显示了在糖尿病管理方案变更前的年度检查中，服用二甲双胍的参与者比例（包括随访期间一直未患糖尿病的个体）。

安慰剂组的所有二甲双胍用药均来自研究之外的处方。DPP研究中，在随机分组后的首次年度检查中，二甲双胍组有91%的参与者报告在服用二甲双胍，而安慰剂组无人服用。随后，二甲双胍组的服药率呈下降趋势，安慰剂组则逐步上升（主要归因于糖尿病确诊后的治疗需求），但前者始终维持更高的服药比例（下图的下半部分）。

图. 使用二甲双胍的参与者比例变化。上图仅包含糖尿病管理方案变更前（即首次确诊糖尿病且糖化血红蛋白≥7.0%的检测时点之前）参与者的检测数据。下图则涵盖所有参与者（无论是否患糖尿病）的全部检测数据。横坐标标签表示DPP随访年份（如DPP Y01）及DPPOS随访年份（如OS Y1）；MET：二甲双胍组；PLAC：安慰剂组

此外，其他降糖药也会被启用。下图显示了参与者每年访视时报告服用二甲双胍、其他降糖药、未服用任何药物或同时使用两类药物的平均百分比。正如预期，糖尿病管理方案变更后，其他药物的使用率显著上升，两组间比例相近。

本随机临床试验的一个关键特征是：用于糖尿病预防的研究药物二甲双胍，同时也是糖尿病治疗的一线药物。因此，安慰剂组中许多确诊糖尿病的参与者随后开始接受二甲双胍治疗，这为评估该药物对糖尿病并发症的影响带来复杂性。