心血管试验延长随访的方法学建议（附全文下载）

3天前来源：医咖会

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延长随访试验（Extension follow-up trials）对于理解干预措施的长期安全性和有效性至关重要。初始的主试验主要捕捉短期结局，延长观察则可能揭示对临床有重要意义的迟发获益或危害。

2026年8月3日，美国心脏协会（AHA）发布了一个科学声明，阐述了心血管试验延长随访的实践建议，涉及结局选择、随访时长，以及针对治疗效应会随时间变化的分析策略。

原文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIR.0000000000001458

小咖对声明全文进行了翻译整理，需要中文翻译稿全文和原声明全文PDF的小伙伴，可点击获取。

延长随访试验的定义是：整个原始随机化人群在超出主要终点随访时长之后报告结局的试验。这一定义不包括对原始数据的事后分析或聚焦于特定亚组的部分延长随访。

主要结局

在延长随访试验中，主要结局是在初始试验期结束之后所评估的目标终点，它可能不同于原始主试验的主要结局。

在心血管延长试验中，定义主要结局时要意识到，干预效应会随时间发生改变，尤其是随着非心血管因素的影响而改变。早期死亡主要为心血管性，而后期死亡越来越多为非心血管性，因此，全因死亡虽然简单且能被较好捕捉，但会随时间稀释组间的差异。心血管死亡能更好反映干预机制，但需要一致性的终点裁定，也存在错分风险。

对于全因死亡率与死因别死亡率（如心血管死亡率）之间的取舍，应考虑到合并症负担、干预机制与预期获益时间，以及可用于裁定终点的资源。预先设定关键的非致死性事件（如心肌梗死、卒中、再次血运重建）可在死亡事件罕见时提高临床相关性和检验效能。

对延长随访的分析必须认识到，当初始主试验以主要复合终点为计算把握度的依据时，在延长随访时仅评估一个成分结局（如全因死亡率或心血管死亡率）会显著降低统计效能并增加2类错误的风险。较低的事件发生率和较少的结局事件会导致置信区间变宽、精度下降，因此治疗效应看起来消失，可能反映的是把握度不足，而非真正缺乏疗效。保留复合终点有助于维持把握度并避免误导性的阴性结果，但前提是其各成分的确认与主研究保持一致，且分析方法有明确的依据并预先设定好。

将短期终点（如症状缓解、功能能力、患者报告结局）与长期终点（如生存、心衰进展）相结合的随访模型，能够在保持试验效率的同时增强临床相关性。

表. 主要结局类型及具体考量

随访时长

确定合适的随访时长尤为重要，因为疗效和安全性信号都可能在主试验结束后很久才出现或发生演变。定义随访时长应权衡疾病生物学特征、预期治疗效应、结局动态变化以及与试验实施相关的实际限制。

对结局的考量

结局类型会影响所需的随访时长。例如，心衰住院、支架内血栓形成和房颤复发可能在数月至数年内发生，而全因和心血管死亡率、卒中和动脉粥样硬化进展通常需要更长的观察时间。迟发安全性信号——包括瓣膜退化、器械血栓形成和心律失常并发症——凸显了延长监测的重要性。

对把握度的考量

事件发生率可能因治疗改善、交叉到活性干预措施、或竞争风险（如非心血管死亡）而随时间下降。因此，研究者应基于对事件发生率和竞争事件的预测来确定随访时长，以维持统计效能。值得注意的是，过度延长随访时长可能只增加很少的增量信息，却消耗大量资源。此外，延长随访会增加患者流失和数据缺失的可能性，使结局评估和解读更为复杂。

延长随访可以设为固定时长，也可以是事件驱动型（即持续累积达到预先设定的主要事件数）。当事件发生率低于预期时，事件驱动型随访可保持统计效能，但可能大幅延长随访时长、增加成本，并使竞争事件的贡献变大；固定时长随访在操作上更简单，但如果事件数少于预期，则有把握度不足的风险。

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分析方法的考量

随机试验的主要分析通常采用意向性治疗（ITT）方法，以保持随机化并限制混杂。然而，在延长随访中，停药、交叉治疗、挽救治疗、再次干预及其他伴发事件会不断累积，且在各组间往往不均衡，因此即使真实效应持续存在，随机对比也可能被稀释而趋于零假设。这些随机化后发生的事件会随时间推移改变暴露情况、干预措施或基线风险，从而影响ITT估计值所代表的意义。符合方案分析（PP分析）或遵循治疗方案分析可减少这种稀释作用，但存在偏倚风险，因为随机化后的依从性和转换并非随机发生。

为保持随机化，通常应将采用ITT分析的治疗策略视角作为主要分析，并辅以清晰标注且与估计目标一致的敏感性分析，以阐明随机化后治疗的影响。

延长试验中的一个重要问题是多重性。理想情况下，应有一份贯穿主要报告和延长报告的统一统计分析计划，并预先在各时间点或各终点之间分配好1类错误。这种方法能在多篇论文之间提供明确的族系错误率控制（family-wise control）。

在实践中，多数延长试验会在主要结果已知之后另行撰写统计分析计划，定义自己的主要和次要终点，并仅在延长研究内部调整多重性，通常没有跨稿件的正式1类错误控制，这一点应在延长研究报告中作为局限性加以说明。

另一个考量是延长试验的报告是否保留主要报告的检验框架：即优效性还是非劣效性。如果延长报告旨在验证主要结果，则可选择与主要报告一致的假设检验（例如在更长时间范围内针对同一终点的优效性检验）。相反，如果目的主要是描述性的，那么区间估计可能比把握度不足的检验更有价值。在这种情况下，可给出与估计目标一致的置信区间。

在延长试验中使用非劣效性假设是可行的；然而，延长试验报告所用的非劣效性界值——无论与主报告所用的相同还是不同——必须在试验活动开始时就预先设定，否则将成为一个条件性假设。在实践中，多数在初始主报告中采用非劣效性框架的试验，在延长随访数据分析时采用了优效性框架。

另一个分析上的考量是，支撑主试验报告的假设在更长随访中可能不再成立。由于分离延迟、追赶效应、治疗演变或不对称转换等原因，非比例风险在延长试验中很常见，因此单一恒定的风险比可能产生误导。在这种情况下，报告时变效应（如包含时间-治疗交互项的Cox模型）、里程碑生存率（milestone survival），或在预先设定时间窗内的受限平均生存时间差异，可能提供更多信息。

实施方面的考量

知情同意与再次知情同意

研究者可能需要获取新的知情同意，尤其当数据收集的时长、范围或干预措施与原始方案不同时。在试验中对患者进行再次知情同意时，患者退出是一个重要风险。为了尽量减少退出，流程应予以简化，包括使用电子知情同意平台，以便在多个中心安全、可扩展地采集知情同意。在整个主试验期间保持受试者的参与度，可能提高再次知情同意的比例。对于拒绝再次知情同意但其部分数据仍可在监管允许范围内使用的受试者，应制定明确的规程。