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本文整理自《JACC: Heart Failure》的一篇方法学综述，原文标题为“Select Contemporary Statistical Concepts in Heart Failure Clinical Trials”

心衰协作组（HFC）是由临床医生、研究者、统计学家等组成的联盟。近期HFC的讨论聚焦在估计目标框架、HR漂移（HR drift）、胜率比和限制性平均生存时间（RMST）等分析方法。本文综述了相关的统计学概念和方法（见下图）。

 图. 在心衰试验中，统计方法的选择应以临床问题、终点结构、随访周期以及伴发事件的处理方式为导向。没有任何一种方法是完美的。常见的分析方法包括基于风险比（HR）的生存时间分析、限制平均生存时间（RMST）、胜率比（win ratio）或分层方法，以及目标估计量（estimand）策略等。根据试验目的的不同，它们各有其独特的优势与局限。未来的方法学重点包括：复发事件分析、竞争风险方法、终点优先级排序策略、适应性试验设计，以及纳入以患者为中心的结局指标和患者偏好

估计目标框架（Estimand Framework）

估计目标框架提供了一种结构化的方法来设计、实施和分析临床试验。它明确要求定义试验要回答的具体问题，并确保试验各阶段的清晰性和一致性。该框架还指导研究者识别和处理随机化后发生的事件（伴发事件），强调统计分析与试验目标的一致性，以产出有意义、可解释和可传达的结果。虽然估计目标框架总体上有助于解决上述问题，但目前已发表的估计目标指南也存在局限性，其中纳入了一些可能破坏随机化完整性的估计目标策略。

国际人用药品注册技术协调会（ICH）指导委员会于2014年将估计目标框架引入临床试验领域。包括欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）在内的多个监管机构已发布正式指南，认可该框架。根据2019年12月发布的ICH E9（R1）补充指南，“估计目标”是指特定试验目标所需的治疗效应（或“估计对象”）的精确描述。

“估计目标框架”是一种在试验设计阶段精确描述试验目标的系统方法，通过明确区分估计对象（试验目标或估计目标）、估计目标的计算方法（估计量）、计算得到的数值结果（估计值）以及专门针对同一估计目标的敏感性分析，实现了规范的试验规划。尽管ICH E9补充指南终稿于2019年发布，许多临床试验方案仍未明确估计目标。估计目标的概念在监管和行业专家以外的群体中尚未得到充分理解，即使是经验丰富的临床研究者也是如此。因此，估计目标框架中一些有助于解释试验结果的要素，在已发表的论文中未能得到充分阐述。

为清晰描述估计目标，ICH E9（R1）补充指南建议方案中应明确试验的以下5项要素：

1) 临床问题所针对的患者人群；

2) 关注的治疗条件；

3) 为回答临床问题，需要从每位患者获取的变量（或终点）；

4) 伴发事件（intercurrent events）及其处理方式；

5) 针对该变量在群体层面的汇总指标规定，以此作为不同治疗条件之间比较的基础。

这5项要素决定了应收集哪些数据以及采用哪些统计方法来生成有效的治疗效应估计。方案中还可纳入敏感性分析，以评估估计量对基础模型假设的稳健性。

ICH E9（R1）补充指南概述了处理伴发事件的策略。伴发事件是指发生在随机化之后、结局评估之前的事件，如住院、手术、不良反应或死亡，可能影响估计目标的解释。例如：

• 如果主要终点是至死亡时间，则停止指定治疗可作为伴发事件。
• 如果终点是至心衰住院或死亡时间，则加用其他治疗可作为伴发事件。
• 如果终点是堪萨斯城心肌病问卷（KCCQ），则死亡可作为伴发事件。

在所描述的5种策略中，只有治疗策略或严格设计的复合策略能保持随机化的完整性。推荐将其中之一作为主要分析方法。以下段落和表2中，以比较心衰新疗法与标准治疗的试验为例，描述各策略。为简化说明，正文主要以至死亡时间为主要终点，但所述原则同样适用于死因别住院与死亡复合终点等替代终点。

治疗策略（Treatment Policy Strategy）

治疗策略不考虑伴发事件的发生，直接评估结局。例如，从随机化开始测量直至死亡时间，不论患者是否停药或开始补救治疗或其他治疗。该策略与意向性治疗（ITT）原则一致，保持了随机化的完整性。

假设策略（Hypothetical Strategy）

假设策略估计在伴发事件未发生的假设场景下的治疗效果（例如，尽管患者停药了，但假设患者仍继续治疗）。例如，如果终点是KCCQ且患者死亡，假设策略可能赋予该患者一个假定其未死亡时可能获得的KCCQ值。这种反事实方法通常存在偏倚风险，且可能损害随机化所提供的完整性保障。

复合策略（Composite Strategy）

复合策略将伴发事件纳入主要结局的定义中，从而保持随机化。当伴发事件具有临床意义且与研究目标一致时，该方法是有效的。例如，如果在评估心衰住院效果时，死亡作为伴发事件，则复合终点通常定义为至心衰住院或死亡时间（以先发生者为准）。

主层策略（Principal Stratum Strategy）

主层策略将分析限定于伴发事件不会发生的亚组。正如R1文件所述：

“重要的是区分基于潜在伴发事件（例如，如果被分配到试验药物组后将会停药的受试者）的主层分层与基于实际伴发事件（在指定治疗中实际停药的受试者）的子集。”R1文件接下来阐明了为何该方法可能引入偏倚：在试验治疗组中经历伴发事件的受试者子集，与在对照组中经历相同伴发事件的受试者子集，往往是不同的人群。

治疗期策略（While-on-Treatment Strategy）

在需要持续用药的情况下，治疗期策略仅纳入患者实际服药期间的数据（有时会纳入停药后至5个半衰期内的数据）。该策略不能保持随机化，且可能因信息性删失而引入偏倚。

必须在预先指定的估计目标及分析计划中明确优先考虑拟回答的科学问题。如果未妥善考虑这一点，研究设计或统计方法的局限性可能会不当驱动所评估的估计目标。预先指定估计目标来驱动试验设计，包括样本量、数据收集、试验实施和分析等，可以可靠地估计预期的治疗效应。

基于上述原则，建议心衰临床试验按照估计目标框架的原则进行设计，并且在临床试验方案（而不仅仅是统计分析计划）中描述该框架。值得注意的是，尽管美国FDA等监管机构要求统计分析计划采用该框架，但临床研究者对此的认识和理解仍存在差距。

为弥合这一差距，伦理审查委员会、申办方、资助机构和期刊编辑应支持在临床试验方案中描述估计目标框架。遵循该框架有助于提高所产生证据的质量和清晰度，确保科学问题得到恰当回答，预期的治疗效应被准确估计。ICH E9（R1）补充指南提供了估计目标框架的详细内容。

表1. 处理伴发事件的估计目标策略

非比例性（Nonproportionality）与HR漂移（HR Drift）

在许多心衰试验中，主要终点涉及测量至发生特定事件（如死亡）的时间，或至复合结局（如死亡或住院）的时间。治疗组与对照组之间的差异通常采用风险比（HR）进行评估，实践中常采用Cox比例风险模型进行估计。该模型假设各治疗组的风险（尚未发生终点事件的参与者中终点事件的瞬时发生率）之比在整个研究期间保持恒定。在比例风险假设成立时，HR大致反映整个研究期间各组事件率的平均比值。因此，Cox模型通常给出HR的点估计和置信区间，以量化治疗效应的大小和不确定性。

基于Cox模型的HR估计方法通常与Kaplan-Meier生存曲线联合呈现，后者用于直观展示各治疗组随时间变化的生存概率。这一统计框架在评估以时间-事件终点为主的心衰试验的疗效和安全性方面具有重要价值。以下关于HR和非比例性的讨论并非面面俱到，旨在为读者提供相关术语和概念，理解比例风险假设被违反的情形及其统计和解释层面的影响。

尽管常用的统计模型假设治疗组风险成比例，但非比例性实际上很常见。但在许多偏离比例性的情况下，HR仍能合理地近似估计治疗效果。然而，非比例性可能引起困惑，值得深入讨论。

首先，需要考虑试验中关于时间的两种不同概念框架。“患者时间（Patient time）”代表个体受试者的治疗经历和随访时间，“研究时间（study time）”代表所有受试者以随机化为起点的累积随访时间。这种累积随访通常以Kaplan-Meier生存曲线来展示。

由于大型临床试验中并非所有受试者同时入组或进行随机化，因此须认识到，个别受试者可能受到研究之外伴发事件（如战争或大流行病）的不同程度影响。外部伴发事件的发生时机及整体影响可能难以从标准的结果展示图中辨别。重要的是，非比例性可能源于某个受试者的特征或经历，也可能源于所有随机化受试者的整体经历。