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许多临床治疗试验存在一个关键缺陷，即过于关注短期疗效，导致参与者在长期随访中的情况仍是个未知数。

为了填补这一空白，研究者会开展试验扩展研究（extension studies）。这类研究不仅能评估治疗获益的持久性（例如疾病缓解或功能改善能否长期维持，还是会随时间减弱），还能考察长期安全性（比如迟发性不良事件的发生率）。

在治疗性试验中，扩展研究还能减轻一定的伦理负担，比如避免让原本可能有效的治疗被迫中断，或者让最初被分到对照组的人长期接受安慰剂或疗效较差的干预措施。

此外，扩展研究的前景也能给参与者提供更多入组的动力，哪怕他们一开始对可能被分到对照组有所顾虑。因为扩展研究是建立在现有试验架构之上的，所以能让那些前期已经投入大量资源的试验，继续产出更多有价值的信息。

尽管有上述优势，但在扩展研究的设计和分析中，仍会出现一些方法学挑战。这些研究提供的证据通常是放在原始临床试验的背景下进行解读的，这为结局数据的质量以及关于长期效应的因果推断提供了更强的可信度。

然而，从流行病学的角度来看，长期扩展研究本质上属于队列研究，而且在许多情况下，由于缺乏对照组，它们属于无对照队列研究。因此，当长期的试验扩展研究试图得出关于研究干预措施的效果（无论是好是坏）的结论时，读者往往会心存疑虑：“这是跟什么在作比较呢？”

有些扩展研究仅仅对原始试验中接受实验性治疗组的参与者进行随访。例如，在一项探讨间歇性注射棕榈酸帕利哌酮对成年精神分裂症患者长期结局的研究中，研究人员为这一难以研究的群体提供了试验后罕见的长期结局数据[1]。然而，那些在初始试验中复发、死亡或因不良事件退出的参与者，都被排除在了扩展研究之外。

正如研究者在论文中所承认的那样，这实际上造就了一项存在“幸存者偏差”且缺乏对照组的队列研究，从而限制了统计学推断的结论。研究人员无法确定，如果参与者没有继续接受该干预措施，他们是否也会取得相似的结局。

挑战一：外部对照组可能引入混杂因素

在许多治疗性扩展研究中，初始试验对照组的参与者会交叉进入治疗组，即开始接受实验性治疗，而新的对照组则需要通过外部数据源建立，或基于实际数据进行模拟生成。例如，一些研究人员利用历史注册登记数据构建模拟的外部对照，以近似反映疾病未经治疗的自然病程；另一些研究人员则从常规临床实践中抽取外部队列进行匹配，以替代缺失的随机对照。

理想情况下，用于初始试验人群的纳入标准，也应适用于来自外部来源的新对照组。如果未能（或无法）应用相同的标准，例如在使用医保数据或电子健康记录数据的扩展研究中就可能出现这种情况，那么由于患者在人口学特征、临床特征以及合并症等方面存在潜在的差异，对结局的比较可能会受到混杂因素的干扰。

例如，发表在《JAMA Dermatology》上的一项汇总分析，评估了氘可来昔替尼（deucravacitinib）连续治疗斑块状银屑病3年的安全性和有效性[2]。该研究不仅利用了其他已获批银屑病治疗药物的临床试验数据，还结合了现有的流行病学和保险数据库，以估算目标不良事件的基础发生率。

值得肯定的是，研究人员在设计该对照组时非常用心，使其与最初的两项随机双盲试验人群以及另一项非随机长期开放标签扩展试验的人群高度相似。

然而，由于无法对试验样本与外部数据源之间参与者特征的失衡进行进一步调整，因此排除了对潜在偏倚进行评估的可能。理想情况下，研究人员应寻找那些包含外部对照组参与者充分信息的数据源，以便对潜在特征的差异进行调整；同时，还应考虑采用目标试验模拟（target methods）等方法（如倾向性评分分析），以同时对多个变量进行平衡。

挑战二：某些外部对照组难以获取关注的结局指标

主导扩展研究的研究人员可能很难从外部对照组中获取关于结局指标的高质量数据。例如，某项试验的结局指标可能需要直接测量某些变量（如身体功能），而这些数据通常无法从其他来源获取。

以前文提到的棕榈酸帕利哌酮研究为例，其试验结局是由多项由参与者自评和临床医生评估的量表得分来定义的，包括阳性与阴性症状量表（PANSS）、临床总体印象-严重程度量表（CGI-S）以及个人与社会表现量表（PSP）。尽管其中一些评估工具（如阳性与阴性症状量表）在常规临床实践中也可能被用于测量精神分裂症的症状严重程度，但研究人员却无法获取这些数据，这从而限制了外部对照组潜在的数据来源。

挑战三：采用交叉设计以实现内部比较会增加研究的复杂性

一些治疗性试验的扩展研究通过交叉设计（crossover design）部分保留了随机化，从而在交叉后生成一个内部比较组，此时不再有未暴露于干预措施的对照组。在研究的随机阶段结束时，最初被随机分入实验治疗组的参与者继续接受治疗，成为“持续治疗组”；而原对照组则交叉进入实验组，成为“对照转实验组”。

例如，发表在《JAMA Neurology》上的一项关于乌布利昔单抗（ublituximab）治疗复发型多发性硬化症患者的临床有效性和安全性随机试验，在其扩展研究中就采用了交叉设计[3]。在这项研究中，研究人员继续根据参与者最初的随机分组进行比较，旨在保留由原始随机化所带来的内部效度。

在这些情况下，必须牢记一点：并非所有最初被随机分组的参与者都会选择加入扩展研究。随机化之后的因素，例如疗效和耐受性（针对最初被分入实验治疗组的人），以及随后对获得实验性治疗的兴趣（针对最初被分入对照组的人），都可能影响他们是否继续参与，从而引入选择偏倚。当参与者特征与是否参与扩展研究以及关注的结局指标存在关联时，混杂因素就可能成为一个问题。

此外，尽管开放标签扩展研究保留了最初的分组，但它仍然缺乏一个未暴露于干预措施的组，用来与持续治疗组进行比较。虽然这个问题可以通过调整分析来解决，但许多试验扩展研究在发表的论文中并未描述相关的调整过程，这凸显了研究人员和读者在解读结果时都需要保持谨慎。

发表在《JAMA Ophthalmology》上的一项扩展研究保留了原始随机化，且未更改治疗分配，该研究是“过矫眼镜治疗间歇性外斜视试验”的扩展研究。它比较了最初接受过矫眼镜与非过矫眼镜治疗的间歇性外斜视儿童在3年内的屈光不正变化[4]。

在最初的18个月试验结束后，参与者在第24个月和第36个月接受了随访，随访期间的继续治疗由研究者自行决定。尽管在向扩展研究过渡的过程中出现了一些参与者失访，但两个治疗组的继续参与率相似，这在一定程度上让人放心，说明失访并未引入明显的偏倚。因此，这项研究提供了一个极具价值的范例，展示了研究人员如何预判并评估试验扩展研究中内部比较所面临的效度威胁。

在设计扩展研究时兼顾比较思维

上述大多数试验扩展研究的例子都包含了某种形式的对照组，无论是外部对照、模拟对照还是保留随机化得来的对照，它们之间的区别仅在于每种设计所能提供的置信度水平不同。

理想情况下，对实验性治疗相关信息的解读，应当结合“如果参与者不使用该实验性治疗，情况会怎样”这一假设来进行。因此，研究人员在设计扩展研究时，应仔细权衡各种比较方法，选择最契合以下因素的方案：结局与协变量数据的性质、试验环境之外是否存在相似人群，以及保留随机化比较的可行性。

这些扩展研究能够发挥重要的价值，并最大化地从高投入的随机试验中提取洞察。无论是评估疗效的持久性还是观察疗效随时间是否出现断崖式下降，无论是确认长期安全性还是发现不良事件的意外增加，这些研究都大有裨益。毫无疑问，患者和临床医生都能从这些额外的结局信息中获益，这些信息最终可以为临床决策和实践提供指导，前提是研究人员和读者必须清醒地认识到，哪些结论可以从这类研究中得出，哪些不能。

透明报告参与者的继续参与率和脱落率，有助于读者评估失访是否威胁到了扩展研究中的可比性。应当采用调整方法来消除各组间的不平衡，如果未进行调整，也应明确承认其存在及由此带来的局限性。最后，研究人员应在讨论部分清晰地阐明：当前的研究设计能够支持哪些结论，又无法支持哪些结论。

参考文献：

1. JAMA Netw Open. 2024;7(7):e2421495.

2. JAMA Dermatol. 2025;161(1):56-66.

3. JAMA Neurol. 2026;83(4):348-358.

4. JAMA Ophthalmol. 2024;142(5):417-428.

文章整理自：JAMA Published Online: October 7, 2026.

doi: 10.1001/jama.2026.15436