JAMA Network Open：女性月经不规律、周期长，心血管疾病风险增加？
2022年10月25日，《JAMA Network Open》（IF=13.370）发表一项基于美国护士健康研究II（Nurses’ Health Study II，NHS II）的大样本前瞻性队列研究，共纳入80630位护士，分析月经周期特征与心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的风险关系。研究结果显示，不规律的月经周期和更长的月经周期可能与女性护士CVD风险增加相关。
https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2797622
研究方法
研究人群
NHS II是美国一项关注护士健康的大样本前瞻性队列，该研究目前仍在进行中，从1989年起，共招募116429位女性注册护士，年龄25-42周岁。
从1991年起，NHS II队列每两年调查一次参与者的社会人口学特征、行为特征、生育因素和健康结局。研究最终纳入80630位护士，具体的随访过程和排除标准如图1所示，CVD的结局事件随访至2017年。
图1.队列设计、数据收集和排除标准
月经周期特征（暴露因素）
1989年初次调查时，收集了每位护士的月经规律和周期长度。在1993年的随访调查中，再次收集了每位护士现在的月经规律和周期长度（年龄29-46周岁）。
该研究将月经周期的规律性划分为五类：①非常规律（预期日期前后不超过3-4天）；②规律（5-7天内）；③经常不规律；④总是不规律；⑤没有周期性。
将月经周期长度划分为六组：①21天；②21-25天；③26-31天；④32-39天；⑤40-50天；⑥超过50天或者因过于不规律而导致的无法评估。
心血管疾病的评估（结局指标）
结局指标包括致命性和非致命性的冠心病（CHD；心肌梗死或冠状动脉血运重建，包括冠状动脉搭桥手术或经皮冠状动脉介入治疗）和卒中。结局指标由护士自我报告问卷收集，通过医疗记录进行确认。
统计分析
主要采用COX比例风险模型在不同年龄段（14-17岁；18-22岁；29-46岁）分别分析月经周期特征与CVD的风险关系。考虑到口服避孕药对月经周期特征的影响，该研究将每年口服避孕药2个月以上单独作为一个暴露组。该研究还进行了一项中介效应分析，来估计高胆固醇血症、慢性高血压和2型糖尿病在月经周期特征（18-22岁和29-46岁）和CVD风险关联中能够解释的变异程度。
主要结果
前瞻性队列的总体情况
- 该队列最终纳入80630位护士：
- 基线年龄为37.7±4.6岁；
- 基线BMI为25.1±5.6kg/m2；
- 在24年的随访过程中，1816位护士首次发生CVD事件。
29-46岁不同暴露组（月经规律性、月经周期长度、口服避孕药）的年龄、种族、BMI、吸烟、活动能力等情况见表1。
表1. 29-46岁不同暴露组的变量
月经周期规律性与CVD的相关性
总是不规律/没有周期性组 VS 月经非常规律（预期日期前后不超过3-4天）组：
- CVD风险显著增高：14-17岁：HR=1.15（95%CI: 0.99~1.34）；18-22岁：HR=1.36（95%CI: 1.06~1.75）；29-46岁：HR=1.40（95%CI: 1.14~1.71）。
- 29-46岁女性护士的月经周期越不规律，CVD累积风险越高。
图2. 在不同年龄段中月经周期特征与CVD的风险关系
注：模型1和模型2控制的协变量不同，模型1纳入了年龄、初潮年龄、种族、父母CVD疾病史等变量，模型2在模型1基础上增加了活动能力、吸烟、替代健康饮食指数（Alternative Healthy Eating Index，AHEI）等变量。
图3. 29-46岁月经周期规律性不同组的CVD累积风险比较
月经周期长度与CVD的相关性
月经周期40天及以上或月经周期无法评估组 VS 月经周期26-31天组：
- CVD风险显著增高：18-22岁：HR=1.44（95%CI: 1.13~1.84）；29-46岁：HR=1.30（95%CI: 1.09~1.57）；
- 29-46岁女性护士月经周期40天及以上或月经周期无法评估组的CVD累计风险最高。
图4. 29-46岁月经周期长度不同组的CVD累积风险比较
中介效应分析结果
中介分析结果表明，高胆固醇血症、慢性高血压和2型糖尿病在月经周期特征与CVD风险关联中仅能解释5.4%-13.5%的变异（表2）。
表2. 月经周期特征与CVD风险关联的中介效应分析
总结
该研究发现：
- 不规律的月经周期和更长的月经周期可能与女性CVD风险增加相关；
- 高胆固醇血症、慢性高血压和2型糖尿病只能解释很小比例的月经周期特征与CVD的风险关联；
- 女性护士月经周期特征应该受到关注，该特征可以作为女性护士CVD发病风险早期预测的重要指标。
研究局限性：该研究纳入的人群是美国护士，其中主要是白人非西班牙裔护士，研究结论是否能够推广到全球普通女性，还有待验证。
研究优势：该研究结果为关注女性月经周期特征与CVD风险之间的关系提供了一个重要的大样本研究参考。
参考文献：
JAMA Netw Open. 2022 Oct 3;5(10):e2238513.
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