有13种癌症被确定为肥胖相关癌症（OAC），包括：食管癌、乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、胆囊癌、胃癌、肾癌、卵巢癌、胰腺癌、甲状腺癌、肝细胞癌、脑膜瘤、多发性骨髓瘤。

胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP-1RA）是治疗2型糖尿病和减重的有效药物，也被证明可降低肥胖患者不良心血管事件的风险。有报告称，GLP-1RA与结直肠癌风险降低相关，但除此之外，有关GLP-1RA对预防OAC的潜在临床益处，尚未得到系统评估。

近期，《JAMA Network Open》发表了一项多中心回顾性队列研究的结果，探讨GLP-1RA与前述13种OAC风险的关联。结果显示，与胰岛素相比，使用GLP-1RA治疗的 2 型糖尿病患者，与10种OAC的风险降低相关；与二甲双胍相比，GLP-1RA与13种OAC风险降低无关。

链接：https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2820833

数据来源

研究使用TriNetX数据库访问了美国50个州64家医疗机构1.13亿名去隐私的患者电子健康记录（EHR）。EHR中可用变量包括人口统计学、诊断、用药、手术、实验室检查、基因组学、就诊情况、社会经济学和生活方式信息等。

注：TriNetX数据库是一个由医疗保健组织和生命科学公司组成的全球网络，是全球最大的真实世界数据来源。

研究人群

研究人群包括1,651,452名确诊为2型糖尿病的患者，这些患者在2005年3月至2018年 11月曾在医院就诊，被处方GLP-1RA、胰岛素或二甲双胍，且当时无13 种OAC病史。

研究将人群分为暴露组和对照组。为比较GLP-1RA和胰岛素，研究人群被分为GLP-1RA/无胰岛素组（即暴露组，48,983名患者处方了GLP-1RA，但未处方胰岛素），胰岛素/无GLP-1RA组（即对照组，1,044,745名患者处方了胰岛素，但未处方GLP-1RA）。

为比较GLP-1RA与二甲双胍，研究人群被分为GLP-1RA/无二甲双胍组（即暴露组，32,365名患者处方了GLP-1RA，但未处方二甲双胍），二甲双胍/无GLP-1RA组（即对照组，856,160名患者处方了二甲双胍，但未处方GLP-1RA）（图1）。

图1. 研究流程图

统计分析方法

对于13种OAC，每一种OAC都被当做一个独立结局进行检验。对于每一种OAC，暴露组和对照组均进行了1:1倾向评分匹配（采用最近邻贪婪匹配法），匹配是基于与特定OAC相关的基线协变量：包括人口统计学特征（年龄、性别、种族和民族），不良的社会经济健康决定因素，癌症家族史和个人史，癌症遗传易感性，既往史（包括肥胖和超重），医疗检查或手术史（包括癌症筛查、减肥手术）、既往降糖药处方。

对每位符合标准的患者进行随访，随访时间从处方日期开始（即2005年3月至2018年11月首次处方GLP-1RA、胰岛素或二甲双胍的日期），直至结局发生、患者死亡、失访、或处方日期15 年后，以先发生者为准。

采用Cox比例风险回归模型计算危险比 (HR) 和95%CI。采用Kaplan-Meier生存分析法估算累积发病率。所有模型均通过倾向得分匹配基线协变量对基线混杂因素进行了调整。

主要结果

GLP-1RA与13种OAC发生风险的关联（vs.胰岛素）

研究共纳入1,651,452 名2型糖尿病患者，平均年龄59.8岁，827,873名 (50.1%)为男性；775,687名 (47.0%) 为女性。

GLP-1RA vs. 胰岛素：包括1,093,728名2型糖尿病患者，之前未确诊任何OAC，在2005年3月至2018年11月被处方了GLP-1RA或胰岛素，但未同时获得两种处方。

结果显示，与胰岛素相比，GLP-1RA与13种OAC中的10种风险显著降低相关（图2），包括胆囊癌（HR，0.35；95%CI，0.15-0.83）、脑膜瘤（HR，0.37；95%CI，0.18-0.74）、胰腺癌（HR，0.41；95%CI，0.33-0.50）、肝细胞癌（HR，0.47；95%CI，0.36-0.61）、卵巢癌（HR，0.52；95%CI，0.03-0.74）、结直肠癌（HR，0.54；95%CI，0.46-0.64）、多发性骨髓瘤（HR，0.59；95%CI，0.44-0.77）、食管癌（HR，0.60；95%CI，0.42-0.86）、子宫内膜癌（HR，0.74；95%CI，0.60-0.91）和肾癌（HR，0.76；95%CI，0.64-0.91）。

图2. GLP-1RA vs. 胰岛素与13种OAC发生风险的关联

GLP-1RA与13种OAC发生风险的关联（vs.二甲双胍）

GLP-1RA vs. 二甲双胍：包括888,525名2型糖尿病患者，之前未确诊任何OAC，在2005年3月至2018年11月被处方了GLP-1RA或二甲双胍，但未同时获得两种处方。

结果显示，与二甲双胍相比，GLP-1RA组的结直肠癌、胆囊癌和脑膜瘤风险降低，但未达到统计学意义；GLP-1RA与肾癌风险增加相关（图3）。

图3. GLP-1RA vs. 二甲双胍与13种OAC发生风险的关联

总结与讨论

本研究利用一个大型数据平台，分析了拥有1亿多美国人超过15年随访的纵向电子病历数据，结果显示：

1）在没有OAC病史的2型糖尿病患者中，与使用胰岛素相比，GLP-1RA治疗与10种OAC风险显著降低相关。

2）与胰岛素相比，GLP-1RA组显示结直肠癌、胆囊癌和脑膜瘤风险降低，但不具有统计学显著性。

3）与二甲双胍相比，GLP-1RA与肾癌的风险增加相关，但与胰岛素相比，与肾癌风险降低相关。GLP-1RA由肾血管中的GLP-1R介导，从而对肾功能有直接影响，但这些影响与有丝分裂增加无关；而且既往没有关于使用GLP1-RA导致肾癌的报道。这些结果需要进一步的临床和机制研究来全面评估，也表明有必要对接受 GLP-1RA治疗的患者进行持续监测。

值得注意的是，本研究是一项对患者电子病历进行的回顾性观察研究，存在其固有的局限性，包括过度诊断、诊断不足和误诊；未测量或未控制的混杂因素；以及偏倚。虽然研究者调整了一系列变量，但这些局限性和偏倚无法完全消除，因此无法得出因果推论。

未来研究方向

1）GLP-1RA对OAC的潜在预防作用，值得进一步开展长期研究，并对一些更新、可能更有效的降糖和减肥药物以及具有多种激素激动剂活性的药物进行研究。

2）需要开展研究，评估GLP-1RA药物对非OAC的癌症预防作用。

3）鉴于2型糖尿病和超重或肥胖会在癌症治疗期间对患者产生不利影响，因此应评估GLP-1RA是否可在癌症治疗期间控制这些合并症，以及是否可用于二级预防以降低癌症复发风险。

参考文献：JAMA Netw Open. 2024;7(7):e2421305.

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