EHJ大辩论：肌钙蛋白+和肽素的“双标志物策略”能否改善心梗的诊断？

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静息出现急性胸痛的患者中，心梗是急诊入院最常见的诊断类别之一。如何准确、快速排除或诊断心梗，仍面临挑战。2023年欧洲心脏病学会（ESC）指南推荐采用0 h/1 h或0 h/2 h高敏肌钙蛋白（hs-cTn）诊断算法，取代此前建议的0 h/3 h诊断方案。还有人提出了其他改进的方法，其中一条值得关注的是联合检测和肽素（copeptin）与肌钙蛋白的双标志物策略。

2026年10月29日，EHJ发表了一篇“大辩论（Great debate）”文章，两组专家围绕 “双标志物策略能否改善疑似急性冠状动脉综合征（ACS）患者的分诊”这一辩题，讨论了采用单标志物与双标志物策略诊断和排除心梗的利弊。

原文链接：https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article/doi/10.1093/eurheartj/ehag090/9004525

正方观点

2020年ESC非ST段抬高型急性冠状动脉综合征（NSTE-ACS）指南和2023年ESC的ACS指南均强烈推荐：只要有经过验证的高敏肌钙蛋白（hs-cTn）检测方法，就应采用ESC 0/1小时算法，或者采用ESC 0/2小时算法。当无法实施ESC 0 h/1 h或0 h/2 h算法时，ESC 0/3小时算法成为次选。

为保证ESC 0 h/1 h算法实施的安全性和可行性，ESC指南建议按固定间隔连续采血：0 h首次采血，60分钟后再次采血，无论临床细节如何，也不必等待首次采血的结果。该策略给许多医院带来了挑战。

英国一项研究报告了大量违反临床方案的情况，这提示需要简化评估方案，例如：在单次hs-cTn浓度低或极低时能即刻排除的方案；或者入院时在cTn或hs-cTn基础上加测其他生物标志物，如和肽素或心肌肌球蛋白结合蛋白C（cMyC），即“双标志物策略”。

然而，指南认为CK-MB、cMyC、和肽素联合标准（即非高敏）cTnT或cTnI时具有一定临床意义，同时指出，在大多数临床情况下，这些标志物在标准cTn检测基础上的增量价值有限。2023年ESC指南的补充材料中增加了一条说明：将和肽素作为额外的生物标志物常规用于心梗的早期排除，可能是在“无法获得hs-cTn检测的情况下”最有价值。补充材料指出，对于采用经过充分验证、基于hs-cTn的快速方案来早期诊断心梗的机构，和肽素并不能带来有意义的额外价值。

2023年ESC指南的推荐意见与前一版并无不同。不过，其汇总表、正文和补充材料中做了一些修改，需要认真审视。正方将辩论集中在以下六个具体问题上：

第一，2020年ESC指南印刷版新增了一条IIa类推荐：在早期排除心梗时，可常规联合和肽素与传统或高敏型cTn，作为一种替代路径。支持这条推荐的是强有力的证据，来自多项观察性研究和四项Meta分析。研究显示，在和肽素浓度正常时，传统或高敏型cTn的阴性预测值可显著提高。但在2023年ACS指南中，这条推荐从汇总表中删除，却没有新证据支持这一决定。这令人意外，因为早期研究证据，以及观察性BACC研究的新证据、随机BIC-8试验的事后分析结果和五项观察性研究的汇总数据分析，都提供了大量支持性证据，表明加测和肽素可能改善hs-cTn检测的诊断和预后效能。

第二，双标志物策略只在“越来越少见的、无法获得hs-cTn的情况下”才有意义，这种说法带有推测性，缺乏流行病学数据支持。这一说法暗示hs-cTn已普遍可及，快速算法（0 h/1 h和0 h/2 h）已被广泛采用。然而，文献显示，全球hs-cTn检测的实施率很低，与上述说法相矛盾。

ESC指南在2020年之前并未优先推荐ESC 0 h/1 h算法，2013-2015年以及2016年开展的早期调查显示：hs-cTn检测的实施率仅为41%，三分之一的中心采用第99百分位数参考上限。hs-cTn检测早在2009年就已进入临床常规，推广却很缓慢。

最近，扩展版CARMAGUE调查更新了心脏生物标志物的使用情况和快速方案的实施率。该调查覆盖76个国家的663家实验室。结果显示，hs-cTn确实已成为欧洲和全球中心实验室最主要的肌钙蛋白检测方法。ESC 0 h/1 h或ESC 0 h/2 h方案的实施率从2019年的20.8%提高到2022年的39.8%，但大多数中心仍在使用0 h/3 h路径。调查还显示，CK-MB仍在使用； 2019-2022年间，欧洲和全球肌红蛋白的使用率翻了一番，从20%增至近40%。这与现行指南不建议加测其他生物标志物的推荐明显不符。

由此可见，对于采用标准方案或hs-cTn检测可及性欠佳的医院，联合和肽素的双标志物策略是一个有吸引力的选择。

第三，关于双标志物策略的新数据显示，和肽素与hs-cTn联用进行心梗的即刻排除，效果不劣于基于入院时hs-cTn浓度低或极低的0 h排除策略。0 h方案的适用率相对较低，在11%~20%之间。在早期就诊者中，双标志物策略的诊断和预后效能与0 h方案相当，而适用率要高出2.5倍以上。

第四，支持ESC 0 h/1 h方案安全性的证据有限，主要来自观察性研究。只有两项前瞻性真实世界登记研究和一项随机试验提供了ESC 0 h/1 h方案安全性的证据。两项观察性研究的结果一致：急诊滞留时间缩短、出院率提高，30天死亡率极低。但关于ESC 0 h/1 h算法长期安全性的研究结果仍引发了顾虑。虽然30天时ESC 0 h/1 h算法的安全性不劣于标准治疗，但在1年时，死亡和心梗复合终点的发生率更高。

ESC 0 h/1 h方案随机试验的长期结局证据少且存在争议。相比之下，双标志物策略的安全性得到了一项随机干预试验和一项国际多中心登记研究良好结果的支持。采用双标志物策略的研究都一致报道：与标准治疗相比，急诊滞留时间更短、出院率更高，且多组分主要不良事件终点未增加。BACC队列以回顾性方式将双标志物策略与ESC 0 h方案和ESC 0 h/1 h方案进行了比较，结果显示三种策略的有效性和安全性相当，但0 h方案的适用率较低。

第五，和肽素具有独特的可逆释放模式：在hs-cTn仍检测不到或处于正常水平时，和肽素就已早早出现在血液中；随后，当hs-cTn升至第99百分位数参考值上限以上时，和肽素又迅速回落至正常。随着时间推移，和肽素检测已发展为超敏检测。因此，和肽素在院前诊断和管理中显得格外有吸引力。

最近发表的AROMI试验支持这一点：该试验纳入4351例疑似ACS患者，发现与0 h/3 h排除策略相比，院前和肽素检测加首次院内hs-cTnT检测可加快急性心梗的排除，缩短住院时间，且不增加30天主要不良心脏事件的发生率。关于AROMI试验的述评强调，院前使用和肽素有望改善分诊和转运路径，减少前往急诊科就诊的患者人数，从而优化胸痛患者的管理。鉴于和肽素在血液中出现得非常早，用于院前管理颇具吸引力。

第六，在严重内源性应激和/或动脉充盈不足的情况下，垂体会迅速释放和肽素。这些情况包括严重出血、严重感染或脓毒症、胰腺炎、胃和十二指肠溃疡、胆囊炎，也包括需要与ACS鉴别的危重疾病，如失代偿性心力衰竭和肺栓塞。和肽素有助于对中危肺栓塞患者进行更精细的预后分层，这一作用已获ESC肺栓塞指南认可。因此，在患者症状谱更广（包括不典型胸痛、上腹部不适或呼吸困难）的急诊科，和肽素升高具有一定价值。

总之，大量证据表明，在疑似NSTE-ACS患者中，将cTn或hs-cTn与和肽素联用的双标志物策略具有附加价值，可作为即刻排除非ST段抬高型心梗的一种选择。图1总结了双标志物策略的八大优势。

图1. 超敏和肽素（US-copeptin）与心肌肌钙蛋白（cTn/hs-cTn）联用时效果的现有证据概览

总结

对于中低危患者，双标志物策略（DMS）可以作为cTn或hs-cTn的补充，用于即刻排除心梗，可缓解急诊科的拥挤状况。
在没有hs-cTn检测的中心，或因基础设施限制无法实施快速方案时，双标志物策略有助于院前管理，并能提高诊断效能。
hs-cTn的更广泛应用不会对和肽素的使用产生负面影响，因为双标志物策略是用单份血样即刻排除心梗的另一种选择，并不与连续肌钙蛋白检测相竞争。
将和肽素整合到全自动分析仪中，可以促进和肽素的推广应用。

反方观点

反方恭敬但坚决不同意正方的观点。他们关于双标志物策略（DMS）的论证存在以下问题：

1）主要依赖10多年前获得的过时调查数据；

2）方法学最严谨的观察性诊断试验并未显示增量获益；

3）AROMI试验对照组的诊疗并非最优，而且该试验的中性结果被无视了；

4）缺乏在前瞻性研究中经过充分验证的即时检测方案。

对于正方提出的六项论点，反方完全同意其中三项，但不同意其关于和肽素潜在作用的核心论点。具体如下：

1）反方同意，需要更多关于hs-cTn检测和基于hs-cTn的早期诊断算法在急诊科疑似ACS患者中应用的真实世界数据。

2022-2023年对76个国家663家医院开展的一项调查中，95%的欧洲医院（n = 528）报告使用hs-cTn检测，87%使用经过验证、基于hs-cTn的早期诊断算法，例如现行指南推荐的ESC hs-cTn 0/1 h或0/2 h连续采样算法或单次采样排除算法（图2）。相比之下，报告使用和肽素的医院仅占3.8%。

图2. 对两种验证最充分、基于hs-cTn的早期诊断算法的说明。A）ESC 0/1 h排除和纳入算法，用于对到急诊科就诊、血流动力学稳定的疑似非ST段抬高型急性冠状动脉综合征患者进行分诊。CCU = 冠心病监护病房；CCTA = 冠状动脉CT血管成像；CPO = 胸痛发作；NSTE-ACS = 非ST段抬高型急性冠状动脉综合征；NSTEMI = 非ST段抬高型心肌梗死。B）High-STEACS研究定义的单次采样排除路径，采用hs-cTnI或hs-cTnT检测。High-STEACS = 高敏肌钙蛋白用于评估急性冠状动脉综合征患者研究；Δ = 在急诊科复测时hs-cTnI浓度的绝对差值。

欧洲以外的情况很可能与此类似，但目前缺乏来自足够大样本的全球数据。正在进行的几项大型研究，包括PRESC1SE-MI（NCT05649384）、DANSPOT（NCT05336435）和CODE-MI（NCT 03819894），有助于填补这一空白。

2）反方同意，需要更多真实世界数据，来了解在疑似ACS患者中实施基于hs-cTn的早期诊断算法所面临的一些挑战，特别是早期诊断策略实施不当是否会导致急性心梗的误诊或延迟诊断。但需要强调的是，多项大型随机对照试验已经证实，实施基于hs-cTnT/I的早期诊断算法是有效和安全的。

3）反方同意，需要进一步加快和简化急性心梗的早期排除或诊断。目前，多项大型前瞻性研究正在评估新策略，目的是提高能够做出明确排除或诊断的决策。决策时间点主要有两个：a）在记录首份12导联心电图时，将基于机器学习的心电图解读与临床特征或其他生理信号相结合；b）在报告首次hs-cTnT/I检测结果时。后者有四种新策略在研究中：

第一，采用极低的hs-cTnT/I浓度，即使在早期就诊者中也能安全排除急性心梗（例如，使用hs-cTnI-Architect检测时<2 ng/L），从而提高效率。

第二，在新算法中利用机器学习整合临床信息、心电图数据和hs-cTn浓度，对急性心梗的概率进行个体化估计。机器学习模型需要与电子健康档案系统整合，以便自动计算，这样还有提高方案依从性的额外优势。

第三，采用周转时间更短的即时检测方法测定hs-cTn（20分钟 vs. 60分钟）。

第四，采用双标志物策略，将第二种生物标志物与hs-cTn联用。由于临床医生需要熟悉的不是一种、而是两种生物标志物，这必然会增加复杂性和出错率，因此第二种生物标志物在hs-cTnT/I基础上的增量诊断价值必须足够大。否则，这一策略可能延长急诊滞留时间、加重拥挤。

关于正方提出的第4个论点，遗憾的是，现有数据并不支持以下假设：与单用hs-cTnT/I相比，hs-cTnT/I联合和肽素可提供有临床意义的额外价值。因为2025年的未满足临床需求（“特异度不足”）已不同于2010年的未满足需求（“灵敏度不足”）。

15~20年前，双标志物策略曾得到广泛研究。当时cTn检测的灵敏度低，导致急性心梗早期诊断的灵敏度严重不足。随着hs-cTnT/I检测几乎普及，灵敏度缺陷已基本得到解决。由于cTn检测不仅能识别急性心梗患者，还能识别其他心脏原因引起的心肌损伤，因此以参考值上限为界纳入急性心梗时，特异度不够高。

为解决这一问题，ESC hs-cTn 0/1 h或0/2 h连续采样算法引入了经过优化、针对特定检测方法的纳入界值和Δ标准，与单用参考值上限相比，提高了对急性心梗的特异度和阳性预测值。因此，hs-cTn检测对急性心梗的特异度不足，才是当今临床实践中最大的挑战。如果将hs-cTn与和肽素联用，hs-cTn的特异度不足问题会进一步恶化，因为和肽素是一种非心脏性生物标志物，在未经选择的疑似急性心梗患者中，它对急性心梗的特异度很低（<40%）。

和肽素

转化研究和临床研究证实，和肽素在多尿-烦渴综合征各种类型的鉴别诊断中具有价值。但在急性疾病中，和肽素被视为内源性应激的非特异性标志物，其价值尚不明确。

在肺炎、慢性阻塞性肺疾病急性加重、卒中、胆囊炎、胃溃疡、胰腺炎、急性心衰和急性心梗等多种急性疾病中，和肽素都会迅速升高，而且在许多情况下，它似乎都与不良结局相关。在因疑似ACS到急诊就诊的患者中，和肽素作为单一变量对急性心梗的鉴别能力一般。不过，和肽素在急性心梗极早期即升高，而cTn作为一种结构蛋白，从心肌细胞释放入血具有时间依赖性，因此在双标志物策略中将和肽素与灵敏度较低的cTn检测联用，可带来显著的增量价值。

但当参考标准为中心判定的急性心梗时（即采用hs-cTnT/I连续检测，并应用心肌梗死通用定义标准），和肽素与hs-cTnT或hs-cTnI联用均未显示增量价值。随机对照试验AROMI也支持这一发现：在疑似ACS患者中，与hs-cTn路径相比，在院前阶段使用和肽素并未缩短总住院时间。因此，反方不同意正方对这项研究的片面解读：正方只强调了一个亚组的住院时间缩短，却没有提到另一个亚组的住院时间相应延长，总体效应为零。

总之，联合和肽素的双标志物策略并不能为基于hs-cTn的策略增加有意义的诊断价值。