作者：甜蜜的烦恼

既往有一些研究显示BMI与全因死亡率之间呈J形关系，曲线最低点在正常体重（BMI 18.5~24.9），甚至超重（25.0~29.9）的类别中（如：BMI与死亡率的“J”型关系：死亡风险最低的BMI是？）。

然而，观察性研究的结果，即使是样本量大、设计良好的研究，也可能会受到残余混杂因素和因果倒置的影响。这可能也是解释体重不足者（BMI<18.5）死亡率增加的原因。BMI与全因死亡率到底是什么形状的因果关联，依然是众多研究者感兴趣的点。

研究这一问题的方法之一是孟德尔随机化，它考虑了疾病结局与可修改风险因素的基因预测值之间的相关性。考虑基因预测值的理由是遗传密码在孕期已经固定，因此不太容易受到混杂因素和因果倒置的影响。

近日，发表在BMJ上的一项最新研究，运用孟德尔随机化方法，研究了两组前瞻性队列人群中BMI与全因死亡率的潜在因果关联。这两组前瞻性队列人群分别是HUNT研究（Norwegian Nord-Trøndelag Health，经过筛选后纳入56,150名参与者）和UK Biobank队列（最终纳入了366,385名参与者）。

研究方法

研究人员进行了孟德尔随机化分析，评估了基因预测BMI值（genetically predicted BMI）与死亡结局或疾病发病率之间的相关性。研究人员还进行了非线性孟德尔随机化分析，以估计基因预测BMI值与结局之间相关性的形状。

本研究的主要结局为全因死亡率。研究人员还进行了预先规定的亚组分析，包括男性和女性，从不吸烟和吸烟者，以及年轻和年长的参与者（风险年龄<65岁和≥65岁）。此外，研究人员还考察了UK Biobank队列中BMI与病因特异性死亡事件（心血管疾病、癌症和其他疾病）和疾病发生（心血管疾病和癌症）之间的相关性。

研究结果

表1显示了参与者的基线特征。与UK Biobank队列中的参与者相比，HUNT研究中的参与者在基线时年龄较小（平均年龄为49.6岁 vs 56.7岁），BMI略低（26.3vs 27.4）。两个队列中BMI的分布相似，近似于正态分布，不过UK Biobank队列中有更多极度肥胖的参与者。

HUNT研究比UK Biobank队列的随访时间长（中位随访时间18.5年 vs 7.0年)，死亡人数多（12,015例 vs 10,344例）。HUNT研究参与者中吸烟者的比例高于UK Biobank队列（55.9% vs 46.1%）。

表1：HUNT研究和UK Biobank队列中参与者的基线特征

线性孟德尔随机化分析的结果

表2显示了线性孟德尔随机化分析中基因预测BMI值与全因死亡率整体相关性的一些证据，表明人群中整体BMI每增加1个单位，整体死亡风险增加4%（95%CI, 2%~6%）。在这两个队列中，女性的估计值都大于男性。

基因预测BMI值每增加1个单位，超重者（BMI 25.0~29.9）的死亡风险增加5%（95%CI, 1%~8%），肥胖者（BMI ≥30.0）的死亡风险增加9%（95%CI , 4%~14%）；体重不足者（BMI <18.5）的死亡风险下降34%（95%CI, 16% ~48%），正常偏轻者（BMI 18.5~19.9）的死亡风险下降14%（95%CI, -1%~27%）；HUNT研究中的Ptrend=0.05，UK Biobank队列中的Ptrend=0.02。

表2：线性孟德尔随机分析的估计值

非线性孟德尔随机化分析的结果

图1显示，HUNT研究与UK Biobank队列的整体结果相似。研究人员观察到了基因预测BMI值与全因死亡风险之间存在着J形关系。这种关系的曲线形状在UK Biobank队列中表现得更为明显——体重不足的参与者，超重或肥胖的参与者的全因死亡风险更高。

在HUNT研究中，BMI在22~23左右的人群的死亡风险最低，在UK Biobank队列中，BMI在25左右的人群的死亡风险最低。

图1：HUNT研究和UK Biobank队列中BMI与全因死亡风险之间的剂量-反应曲线

亚组分析结果

图2显示了不同性别的分析结果。在超重或肥胖参与者中，女性中BMI增加带来更大危害的斜率在比男性更明显。

图2：男性和女性BMI与全因死亡风险之间的剂量-反应曲线

图3显示了按吸烟状况分层的分析结果。BMI-死亡率关系的形状在从不吸烟者和吸烟者之间存在着显著差异。

对于从不吸烟者，剂量-反应关系的形状在这两项研究中都不断上升；未发现体重不足的参与者BMI降低会产生有害影响。对于从不吸烟的人群来说，随着BMI的增加，全因死亡风险上升，这种趋势在HUNT研究中是最明显的。

对于吸烟者，相关性在两项研究中都表现为J形；体重不足和体重正常偏轻类别的参与者，BMI降低会有明显的有害影响。在HUNT研究中，对于重度肥胖者，较高的BMI并没有增加全因死亡风险，这可能是因为BMI大于35.0的参与者人数较少。

图3：从不吸烟者和吸烟者的BMI与全因死亡的剂量-反应曲线

在按风险年龄分层的分析中，低BMI对死亡率的有害影响在较年轻的参与者中表现得更明显。然而，在65岁之前的死亡中，吸烟者占相当大的比例（HUNT研究为75%，UK Biobank队列为60%），这就意味着吸烟状态可以解释不同年龄组间剂量-反应关系的形状差异。

图4显示了UK Biobank队列中的病因特异性死亡率的分析。心血管死亡（2,145例死亡）的BMI-死亡率曲线一直上升，超重和肥胖人群中的BMI越高，死亡风险越高；未发现BMI降低对体重不足者会造成显著危害；BMI在21~22之间的参与者，死亡风险最低。

癌症死亡（6,125例死亡）的BMI-死亡率曲线的斜率较为平坦，没有强有力的证据表明BMI影响任何BMI类别人群的癌症死亡率。

其他原因死亡组（非心血管、非癌症，1998例死亡）的剂量-反应关系表现出深度弯曲的J形；BMI在23.0~24.0之间，死亡风险最低。其他组的主要死亡原因是呼吸系统疾病（27%）；消化系统疾病，包括酒精性肝病（18%）；神经系统疾病（15%）；以及外部原因死亡，包括自杀（11%）。

图4：UK Biobank队列中BMI与病因特异性死亡风险的剂量-反应曲线

结论

在两项前瞻性人群队列研究中，孟德尔随机化分析表明，BMI增加将导致全因死亡的整体风险上升。然而，BMI-死亡率曲线的形状与性别、吸烟状况、年龄和死因有关。

参考文献

Body mass index and all cause mortality in HUNT and UK Biobank studies: linear and non-linear mendelian randomization analyses. BMJ 2019;364: l1042

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