半个多世纪以来，随机对照试验（RCT）一直是确定新型抗癌疗法疗效的标准。随着时间的推进，RCT设计和终点选择发生了重大变化。2021年3月25日，《JAMA Oncology》上发表了一项研究，描述了过去10年间（即精准医疗时代）肿瘤药物临床试验的设计、结果和产出的重大变化，也许可以为未来的RCT的设计提供一些有用的指导。

链接：

https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/article-abstract/2777587 

研究者进行的文献检索中，包含2010年1月1日至2020年12月31日发表在高影响因子期刊上的关于乳腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌系统治疗的3期RCT。高影响因子期刊包括：NEJM、Lancet、Lancet Oncology、JAMA、JAMA Oncology、JCO和JNCI。

检索共产生了1078个结果，排除了780篇文章，最终包含298项试验，涉及333618名患者。

图. 试验纳入流程

试验设计的变化

相比1995-2004和2005-2009时间段，2010-2020期间，非小细胞肺癌的试验数量相对增加（23% vs 26% vs 37%），结直肠癌试验数量相对下降（28% vs 23% vs 19%）。

样本量中位数：2010-2020年为682；2005-2009年和1995-2004年间分别为722和446。

中位随访时间：随着时间进展，中位随访时间逐渐减少，1995-2004、2005-2009和2010-2020年间分别为47个月、37个月和25个月。

主要终点：2010-2020年间，PFS是使用最多的主要终点（125/298, 42%），只有29%（86）的RCT使用OS作为主要终点。可以看到，随着时间进展，OS作为主要终点的占比显著下降（49% vs 36% vs 29%）。相比2005-2009年，2010-2020年使用PFS的占比显著增加（18% vs 42%）。

图. 1975-2020年乳腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌RCT中的主要终点和企业资助情况

试验药物：靶向药物（包括分子抑制剂和免疫疗法）占据所有试验药物的65%（195/298）；8%（24/298）的试验检测的是免疫疗法。与乳腺癌和结直肠癌相比，非小细胞肺癌患者中测试靶向药物更为常见（53% vs 65% vs 80%）。

表. 2010-2020年298项RCT中的试验药物

研究资助方

2010-2020年，89%（265/298）的3期RCT是由企业资助，显著高于1995-2004年（57%）和2005-2009年（78%）。检测靶向药物的RCT中，96%（187/195）是由企业资助；检测细胞毒药物的RCT中，74%（61/83）是由企业资助。

试验的结果

一半多的试验（173/298, 58%）达到了主要终点；56%的优效性试验结果达到有利于试验组的显著组间差异。PFS为主要终点的姑息治疗试验的阳性结果占比，高于OS为主要终点的试验（73% vs 42%）。

272项优效性试验中有187项（69%）报告了OS结果，其中，有三分之一（64/187, 34%）显示有统计学意义的OS获益；OS改善的中位数为3.5（2.5-6.6）个月。272项优效性试验中有169项（62%）报告了PFS结果，其中，三分之二（117/169，69%）显示有统计学意义的PFS获益；PFS改善的中位数为2.8（1.5-5.1）个月。

参考文献：JAMA Oncol. 2021; 7(5):728-734

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