多年来，研究者持续在探索补充维生素D对于健康的益处。近期，发表于《Nature Reviews Endocrinology》（影响因子：43.33）上的一项综述，通过汇总2017-2020年期间进行的随机对照试验和孟德尔随机研究，盘点了补充维生素D健康益处的研究证据。下文将重点介绍补充维生素D对糖尿病、癌症、以及心血管疾病益处的相关证据。

链接：

https://www.nature.com/articles/s41574-021-00593-z

2017-2020年的随机对照试验

近年来，发表了许多小规模的随机对照试验，一些大型的随机对照试验也产生了新证据。将几个重大的随机对照试验的参与者汇总到一起，数量超过35000名。

表. 重要的随机对照试验

VITAL研究从美国44个中心招募了25,000多名成年人，评估了每日补充维生素D（2,000 IU/天）的影响，平均随访时间为5.3年。

ViDA研究评估了新西兰5,000多名成年人每月补充高剂量维生素D的效果，平均随访时间为3.3年。D2d研究评估了2,423名美国参与者中每日补充维生素D（4,000 IU/天）对糖尿病前期进展为2型糖尿病的影响，平均随访时间为2.5年。

DO-HEALTH研究评估了维生素D（2,000 IU/天）对欧洲2,157名老年人的影响，平均随访时间为3年。Calgary研究纳入了311名加拿大成年人，探讨了每日高剂量维生素D对骨骼结构和质量的影响以及安全性，平均随访时间为3年。

注：原文还汇总了2017-2020发表的孟德尔随机化研究，这里就不一一介绍了，感兴趣的伙伴可以查看原文。

维生素D与2型糖尿病

既往的许多观察性研究表明，维生素D水平较低与2型糖尿病风险存在较弱的相关性。

随机对照试验的证据

针对糖尿病前期参与者进行的D2d大型随机对照试验表明，补充维生素D能看到减缓糖尿病前期进展为2型糖尿病的趋势，但未达到统计学显著性。该研究纳入了容易进展为2型糖尿病的高风险人群，每天补充维生素D（4,000 IU/天）。意向性治疗分析显示，与安慰剂组相比，维生素D组参与者进展为2型糖尿病的HR为0.88（95%CI 0.75-1.04; P=0.12）。

事后分析显示，对于以下人群，能看到统计学显著性：基线BMI低于30mg/m2、基线时维生素D严重缺乏、研究期间治疗依从性好、整个研究期间血清25OHD高于100nmol/l。

汇总D2d试验和另外两项试验数据的分析表明（这两个试验同样调查维生素D补充剂在预防2型糖尿病中的作用），在无维生素D缺乏的糖尿病前期参与者中，补充维生素D（相比安慰剂）可将2型糖尿病发生风险从23%降低至13%（降低10%）。

上述分析结果与2020年发表的两项Meta分析一致，即补充维生素D可使2型糖尿病的发生风险降低约10%，特别是当每天补充超过1,000IU的维生素D以及参与者没有肥胖时。

孟德尔随机化研究的证据

2015年以来，七项大型孟德尔随机化研究调查了25OHD水平与2型糖尿病风险的因果关系。这些研究纳入的参与者数量很多。一项研究显示，基因预测的25OHD血清水平较高，2型糖尿病的发生风险低（OR=0.86），然而，当多纳入两个SNP进入模型后，发现不再具有统计学显著性。其他孟德尔随机化研究（汇总后超过50万参与者），没有发现基因预测的25OHD水平与2型糖尿病风险之间的显著相关性。

总结

观察性研究数据一致显示，2型糖尿病或代谢综合征患者的血清25OHD水平更低，但是大多数孟德尔随机研究并不支持该结论。根据当前随机对照试验和孟德尔随机化研究的证据，不支持补充维生素D来预防2型糖尿病。

维生素D与癌症

许多观察性研究表明，维生素D水平低与癌症风险增加或预后不良存在相关性。

随机对照试验的证据

VITAL研究随访5.3年，没有发现每日补充维生素D对成年人浸润性癌症发病率有影响（HR 0.96，95%CI 0.88-1.06）。亚组分析显示，在BMI正常（<25kg/m2）的亚组中，癌症风险显著降低。基线25OHD水平不影响癌症发病率或死亡率，但基线显示维生素D缺乏（<50nmol/l）的参与者数量较少，仅占总队列的10%。

ViDA研究显示，每月补充维生素D并没有影响癌症的发病率，HR为1.01（95%CI 0.81-1.25）。

一项Cochrane系统综述显示，在四项随机对照试验（44492名受试者）中，补充维生素D后癌症死亡率略有下降。每日平均补充剂量为1146 IU（相比不补充维生素D），癌症死亡率的RR为0.88（95%CI 0.78-0.98）。

几个大型随机对照试验也评估了癌症死亡率。VITAL试验的意向性分析显示，维生素D补充剂组存在总体癌症死亡率降低的趋势，但未达到统计学显著性（HR 0.83，95%CI 0.67-1.02）。当排除随机分组后头一年内、第一年到第二年期间死亡的癌症患者后，结果显示，与不补充维生素D相比，维生素D补充组的癌症死亡率降低具有统计学显著性（HR 0.75, 95%CI 0.59-0.96）。

然而，ViDA试验显示，补充维生素D并不影响癌症死亡率（HR=0.97），排除随机分组后头一年内死亡的癌症患者后，结果也不具有统计学意义（HR=0.95）。

上述两个试验的结果差异，可能与随访时间长短有关。ViDA试验的随访时间<4年，而VITAL试验中补充维生素D的效果，在随机分组后4年才变得显著。

孟德尔随机化研究的证据

卵巢癌协会联合会（OCAC）的研究发现（10,065名卵巢癌患者，21,654名对照），遗传决定的血清25OHD水平每降低20nmol/l，卵巢上皮癌的风险增加27%（OR 1.27，95%CI 1.06-1.51）。

然而，另一项孟德尔随机化研究并未证实上述结果，也未发现25OHD水平与结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌或神经母细胞瘤风险存在相关性。

一项大型的孟德尔随机化研究（122977名乳腺癌患者，79148名前列腺癌患者），没有发现遗传预测的25OHD水平对癌症有任何影响。其他孟德尔随机化研究也未发现25OHD浓度与食管腺癌、黑色素瘤和非黑色素瘤皮肤癌风险之间的相关性。

总结

大型的VITAL试验和VidA试验均未观察到补充维生素D对癌症发生风险的影响。与孟德尔随机化研究的结果一致，即维生素D充足的成年人补充维生素D不会改变癌症风险。然而，一些试验表明，补充维生素D对癌症死亡率可能有益处，特别是当随访时间超过4年时。

总体而言，目前尚不能排除维生素D水平与癌症发病率或死亡率的相关性，但根据一些孟德尔随机化研究，维生素D水平的轻微变化不太可能影响癌症发病率。

维生素D与主要心血管事件

观察性研究结果与临床前数据一致显示，维生素D水平低与心血管疾病、高血压和心血管事件（包括缺血性心脏事件，心肌病，充血性心力衰竭，卒中甚至心血管死亡率）的风险增加存在相关性。一项包含近85万人的Meta分析显示，血清25OHD水平低与心血管事件风险增加相关（RR=1.43）。

随机对照试验的证据

两项大型随机对照试验（VITAL和VidA）将心血管事件作为主要终点之一。VITAL试验显示，随访5.3年期间，与安慰剂相比，维生素D补充剂组的主要心血管事件的HR为0.97（95%CI 0.85–1.12）。对于心血管死亡或全因死亡的终点，也发现了类似的结果（HR=1.11，95%CI 0.88–1.40）。排除随访前2年的心血管事件或死亡并没有改变总体结果。

VidA试验也显示，随访3.3年期间，每月补充维生素D没有影响主要心血管事件的风险。与安慰剂相比，维生素D补充剂组的主要心血管事件的调整HR为1.02（95%CI 0.87-1.20）。次要终点（心肌梗死，心力衰竭，卒中和高血压）及心血管死亡也发现了类似的结果。这些结果不因基线25OHD水平或既往心血管状况而发生改变。

根据上述试验以及既往研究结果，可以得出结论认为补充维生素D对降低主要心血管事件没有效果。

孟德尔随机化研究的证据

六项孟德尔随机化研究探索了遗传预测的25OHD水平对心血管事件和相关结局的影响。这些研究评估了遗传预测的25OHD水平对一百多万成年人的影响。结果发现，25OHD水平对心血管事件或死亡率都没有显著影响。

一项2020年的研究显示，在英国生物银行纳入的417580名英国人中，与25OHD水平正常或较高的参与者相比，遗传预测25OHD水平较低的参与者，冠状动脉疾病的风险无显著差异（OR=0.98, 95%CI −0.06 to 0.02）。

总结

总体而言，孟德尔随机化研究和随机对照试验的证据表明，补充维生素D并不能降低心血管疾病的发生风险。2017-2020年期间发布的大型试验和孟德尔随机化研究，证实了对于维生素D充足的成年人，补充维生素D缺乏心血管益处。此外，根据VITAL试验和VidA试验的亚组分析，上述结论很可能也适用于维生素D缺乏的人。

参考文献：

Nat Rev Endocrinol. 2021 Nov 23;1-15.