作者：Siyu

今年年初，笔者读新英格兰医学杂志（NEJM）留意到了一个有趣的现象，在同一期的论著（original article）栏目，有两篇主题相呼应的文章：Marine n−3 Fatty Acids and Prevention of Cardiovascular Disease and Cancer以及Vitamin D Supplements and Prevention of Cancer and Cardiovascular Disease。

这两篇研究，虽然分别研究脂肪酸和维生素D对癌症和心血管疾病预防的效应，但是源自于同一个临床试验（2*2因子设计）和同一个团队，如同一对双子星闪耀。

在这篇文章中，我们姑且卖萌将这种现象称为“双子星”。一口气发两篇NEJM，还是很让人欣喜的。这到底是常见现象还是小概率事件，我抱着好奇的心态，对19年开始至三月底的每期论著进行了观察，发现这个现象并不少见，1月份和2月份，双子星分别出现了两回，而在3月，双子星更连续三周“闪耀”。一部分双子星是同一个团队的成果，而一部分可能是不同团队研究同一个对象（疾病或药物）。

本篇文章意在回顾2019年初至三月末的七次“双子星”研究，简单列出研究内容和结果，研究团队等相关信息，和大家分享下这些研究都在关注哪些领域。

一、2019年1月3日

Marine n−3 Fatty Acids and Prevention of Cardiovascular Disease and Cancer

海产n-3脂肪酸与心血管疾病和癌症的预防

Vitamin D Supplements and Prevention of Cancer and Cardiovascular Disease

维生素D补充剂与癌症和心血管疾病的预防

这两篇文章的通讯作者均为哈佛医学院布里格姆妇女医院的Dr. Manson，而研究内容都是源自同一个随机对照分组临床试验——VITAL。设计成了2*2因子的形式，即分成四个组，分别给予：

1. n-3脂肪酸（+）和维生素D（+）

2. n-3脂肪酸（-）和维生素D（+）

3. n-3脂肪酸（+）和维生素D（-）

4. n-3脂肪酸（-）和维生素D（-）

纳入了25871位参与者，跟踪了平均5.3年，评估参与者患心血管疾病和癌症的风险。

第一篇文章的结果是：n-3脂肪酸组与安慰剂组相比，患心血管疾病的风险比（hazard ratio，HR）为0.92 [95%置信区间（CI）：0.8，1.06]，患浸润性癌症的HR为1.03（95% CI：0.93，1.13）。

而第二篇文章的结果是：维生素D组与安慰剂组相比，患心血管疾病的HR为0.96（95% CI：0.88，1.06），患浸润性癌症的HR为0.97（95% CI：0.85，1.12）。

最后的结论是，与安慰剂组相比，n-3脂肪酸和维生素干预没有明显增加或者降低风险。

这两篇从写作风格来看是出自同一人之手，一些相同和类似的地方，作者刻意地将表述调换了一下前后位置，避免一模一样。研究优势（strengths）和研究局限性（limitations）的部分，两篇文章真的超级像，贴出写优点的部分，大家来感受一下吧（相似的部分用相同的背景色标出）。

n-3脂肪酸这篇写优点的部分：The strengths of our trial include a large general population sample with racial, ethnic group, and geographic diversity; high rates of follow-up and adherence to the pill regimen; high rates of obtaining blood samples; validated biomarkers of adherence to the regimen; dietary assessments; and rigorously adjudicated end points. Ancillary studies examining diabetes, atrial fibrillation, cognition, autoimmune disorders, and other outcomes in our trial are in progress and may inform the overall benefit–risk balance of n-3 supplementation.

维生素D这篇写优点的部分：Our trial has many strengths, including a large general population sample with racial, ethnic, and geographic diversity; daily vitamin D dosing; high rates of follow-up and adherence to the trial regimen; rigorously adjudicated end points; baseline and follow-up blood samples from many participants; and achieved mean 25-hydroxyvitamin D levels in the targeted range. Ancillary studies addressing treatment effects on diabetes, heart failure, cognition, autoimmune disorders, and other outcomes will inform the overall benefit–risk balance of high-dose supplementation.

两篇的优点均提到了具有人种、族群和地理的多样性、较大的样本量、高随访率和高依从性、严格地判定终点。而且同时探讨了其他相关疾病（两篇略有不同）的风险，为n-3脂肪酸或者维生素D补充剂对于这些疾病的风险-获益评估提供证据。

二、2019年1月17日

Single-Dose Tafenoquine to Prevent Relapse of Plasmodium vivax Malaria

单剂量他非诺喹预防恶性疟原虫疟疾复发

Tafenoquine versus Primaquine to Prevent Relapse of Plasmodium vivax Malaria

预防恶性疟原虫疟疾复发：他非诺喹 vs 伯氨喹

这两篇文章的并列第一作者都是Lacerda博士和Llanos-Cuentas博士，研究都是由葛兰素史克公司资助的。WHO推荐用裂殖体杀灭剂结合14天剂量的伯氨喹来杀灭休眠合子，防止恶性疟原虫疟疾复发。但14天使用伯氨喹依从性较差。拥有15天半衰期的他非诺喹的使用可能能弥补病人使用伯氨喹依从性较差的缺陷。研究者试图测试他非诺喹的疗效和安全性。

单剂量他非诺喹预防恶性疟原虫疟疾复发这篇是基于一个名为DETECTIVE的临床试验，于2014年4月到2016年11月在埃塞俄比亚、秘鲁、巴西、柬埔寨、泰国和菲律宾开展，纳入522名参与者。

而第二篇是基于一个名为GATHER的临床试验，于2015年4月到2016年4月在秘鲁、巴西、越南和泰国开展，纳入251名参与者。

两个临床试验均是三期、双盲的随机对照研究。在干预组的给药设计上也有类似，但研究目的却又不同。前者是为了证实他非诺喹对于预防恶性疟原虫疟疾复发有效果，后者想看与伯氨喹相比，他非诺喹的效果是否能达到非劣效，后者还结合DETECTIVE和GATHER的数据做了meta分析。

单剂量他非诺喹预防恶性疟原虫疟疾复发这篇研究将参与者随机分为三组，第一组260名参与者接受300mg单剂量的他非诺喹外加氯喹，第二组133名参与者接受安慰剂和氯喹，第三组129名参与者接受伯氨喹14天（15mg/天）外加氯喹。

在接受治疗后6个月内，他非诺喹无复发率为62.4%（95% CI：54.9，69），安慰剂组无复发率为27.7%（95% CI：19.6，36.6），而伯氨喹组无复发率为69.6%（95% CI：60.2，77.1）。与安慰剂组相比，他非诺喹组再发风险的HR为0.3（95% CI：0.22，0.40），而伯氨喹与安慰剂组相比，其HR为0.26（95% CI：0.18，0.39）。

他非诺喹 vs 伯氨喹预防恶性疟原虫疟疾复发这篇研究，将参与者随机分成两组，第一组166名参与者接受300mg单剂量的他非诺喹外加氯喹，第二组85名参与者接受伯氨喹14天（15mg/天）外加氯喹。

在接受治疗后6个月内，他非诺喹的无复发率为67.0%（95% CI：61.0-72.3），伯氨喹组的无复发率为72.8%（95% CI：65.6-78.7）。他非诺喹相比伯氨喹，没有显示出非劣效的效应（复发的OR: 1.81；95% CI：0.82-3.96）。

可以看出两个研究是循序渐进的，先看他非诺喹的疗效，再看他非诺喹与伯氨喹相比的情况，在第二篇研究中，也放了很多的精力分析他非诺喹的血液学安全性，且结合两个临床试验的数据，将他非诺喹与伯氨喹的疗效做比较，虽然结果是没有证据支持非劣效，但在逻辑上是更上一层楼的。

三、2019年2月7日

Omadacycline for Community-Acquired Bacterial Pneumonia

Omadacycline治疗社区获得性细菌性肺炎

Omadacycline for Acute Bacterial Skin and Skin-Structure Infections

Omadacycline治疗急性细菌性皮肤和皮肤结构感染

这两篇文章虽然第一作者不同，但是通讯作者都是Paratek医药的Garrity-Ryan博士，出资单位也是Paratek医药。两篇文章研究的药物相同，针对不同的病症，对照组所使用的药物也不同。

Omadacycline是一种属于四环素类衍生物的氨基甲基环素类抗生素，对革兰阳性菌、厌氧和非厌氧的格兰阴性菌和非典型细菌都有作用。在体内和体外实验中，其克服了四环素耐药中的外排和核糖体保护机制。

在第一篇文章中，患有社区获得性细菌性肺炎的患者被随机分为两组，一组接受Omadacycline（前两次剂量间隔12小时每次静脉输注100mg，随后每24小时静脉输注100mg），另一组接受莫西沙星（每24小时给药400mg）；总的治疗时间为7-14天。

主要终点为临床早期缓解，即在没有接受抢救性抗生素治疗的情况下，四个症状中至少有两个改善（四个症状为咳嗽、产痰、胸膜性胸痛、呼吸困难），且在72-120小时时这些症状没有加重。结果是Omadacycline的早期临床缓解率不劣于莫西沙星（早期缓解率分别为81.1%和82.7%；差异，-1.6%；差异的95% CI：-7.1，3.8）。

在第二篇文章中，患有急性细菌性皮肤和皮肤结构感染的患者被随机分为两组，一组Omadacycline（前两次剂量间隔12小时每次静脉输注100mg，随后每24小时静脉输注100mg），另一组接受利奈唑胺（每12小时给药600mg）。用药3天后允许转为口服，Omadacycline组转为每24小时口服300mg，利奈唑胺组为每12小时口服600mg。总的治疗时间为7-14天。

主要终点为在48到72小时时出现临床早期缓解：即在没有接受抢救性抗生素治疗下，受累面积至少减少20%（与第一篇的定义不同）。结果是Omadacycline的早期临床缓解率不劣于利奈唑胺（早期缓解率分别为84.8%和85.5%；差异，-0.7%；差异的95% CI：-6.3，4.9）。

两篇文章在试验设计和用药剂量上有相似性，分别从不同角度证明了Omadacycline的适应证。

四、2019年2月21日

Apixaban to Prevent Venous Thromboembolism in Patients with Cancer

阿哌沙班预防癌症患者的静脉血栓栓塞

Rivaroxaban for Thromboprophylaxis in High-Risk Ambulatory Patients with Cancer

利伐沙班用于高危非卧床癌症患者的血栓预防

这两篇文章研究的是不同药物针对癌症患者的血栓预防，两者通讯单位不同（第一篇是加拿大的渥太华医院，第二篇是美国的克里夫兰诊所），两者的资助单位不同。第一篇的临床试验名为AVERT，第二篇的临床试验名为CASSINI。两篇文章的结论也不相同，第二篇的结果为阴性。

第一篇研究的参与者为静脉血栓风险为中到高度的癌症患者（Khorana评分≥2），且开始接受化疗。患者被随机分成两组，一组接受2.5mg阿哌沙班，每日两次，另一组接受安慰剂。

结果在阿哌沙班组和安慰剂组静脉血栓的发生率分别为4.2%（288名参与者中12位）和10.2%（275名参与者中28位），HR为0.41（95% CI：0.26，0.65）。结论是，在开始接受化疗的血栓风险中至高危非卧床癌症患者中，阿哌沙班组的静脉血栓发生率显著低于安慰剂组。

第二篇研究的参与者为静脉血栓风险为中到高度的癌症患者（Khorana评分≥2），且经过筛查没有深静脉栓塞。患者被随机分成两组，一组每天接受10mg利伐沙班，另一组接受安慰剂。持续180天，每8周筛查一次血栓情况。

841名被随机分组的患者在180天中，利伐沙班组和安慰剂组静脉血栓的发生率分别为6.0%（420名参与者中25位）和8.8%（421名参与者中37位），HR为0.66（95% CI：0.40，1.09）。结论是，在开始接受化疗的中至高危血栓风险的非卧床癌症患者中，利伐沙班组未显著降低静脉血栓栓塞的发生率或静脉血栓栓塞所致死亡的发生率。

五、2019年3月7日

Patient Safety Outcomes under Flexible and Standard Resident Duty-Hour Rules

住院医师灵活和标准值班时间规则下的患者安全性结局

Sleep and Alertness in a Duty-Hour Flexibility Trial in Internal Medicine

内科值班时间灵活性试验中实习医师的睡眠和警觉性

这两篇研究虽然通讯作者和通讯单位不同，却同属一个临床试验，名为iCOMPARE，通讯单位都在美国费城。两个研究都是在63个内科住院医师项目中展开的。第一篇针对的是住院医师，第二篇针对的是实习医师。

第一篇研究，项目被随机分为两组，一组接受医学教育研究生评审委员会采纳的标准值班时间规则，一组接受灵活的值班时间（关于值班长度和值班间强制休息时间没有限制）。研究假设是比起标准值班时间，灵活值班时间项目中的病人30天死亡率情况不会更差（即超出1个百分点）。

结果，灵活值班时间项目中病人30天的死亡率为12.5%（在试验的年份）和12.6%（在试验前的年份），标准值班时间项目中病人30天的死亡率为12.2%（在试验的年份）和12.7%（在试验前的年份）。灵活值班时间项目的结局不劣于标准时间项目的结局。

第二篇研究中参与者被随机分为两组，一组接受标准2011值班时间，另一组接受灵活的值班时间（关于值班长度和值班间强制休息时间没有限制，仅保证一周工作80小时）。比较两组的睡眠长度、晨困和警觉性。灵活值班时间组和标准值班时间组的每24小时平均睡眠时间分别为6.85小时（95% CI：6.61，7.10）和7.03小时（95% CI：6.78，7.27）。灵活值班时间项目的睡眠长度不劣于标准值班时间的睡眠长度。

六、2019年3月14日

Safety and Efficacy of Bempedoic Acid to Reduce LDL Cholesterol

Bempedoic acid降低低密度脂蛋白胆固醇的安全性和疗效

Mendelian Randomization Study of ACLY and Cardiovascular Disease

ACLY和心血管疾病的孟德尔随机化研究

第一篇文章的通讯单位是帝国理工学院，第二篇文章的通讯单位是剑桥大学。这两篇文章虽然通讯作者和通讯单位不同，但参与人有重合。

Bempedoic acid是ATP柠檬酸裂合酶抑制剂，ATP柠檬酸裂合酶即ACLY。有短期研究表明Bempedoic acid可降低低密度脂蛋白（LDL）胆固醇水平。

第一篇研究通过药物临床试验看Bempedoic acid的疗效。第二篇研究通过孟德尔随机化研究的方法证明ACLY抑制效应可以降低LDL-C水平（具体可见《以NEJM一篇新文为例，聊聊孟德尔随机化研究》）。因为第一篇的结局（Bempedoic acid组的心血管事件死亡人数和癌症数目比安慰组人数高），产生了第二篇的试验设计。

七、2019年3月21日

Avelumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma

阿维鲁单抗联合阿西替尼 vs 舒尼替尼治疗晚期肾细胞癌

Pembrolizumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma

帕博利珠单抗联合阿西替尼 vs 舒尼替尼治疗晚期肾细胞癌

这两篇文章虽然都涉及到阿西替尼对于晚期肾细胞癌的疗效，但是通讯单位却有所不同，阿维鲁单抗这篇的通讯单位是Dana-Farber癌症研究所和哈佛大学，而第二篇是克利夫兰诊所的Taussig癌症中心。

第一篇阿维鲁单抗研究是从2016年3月29日开始，2017年12月19日结束，有21个国家的144个中心参与，886位参与者，试验名为JAVELIN Renal 101。

第二篇是2016年10月24日开始至2018年1月24日结束，有16个国家129个中心参与，1062位参与者，试验名为KEYNOTE-426。根据附件提供的参与中心和PI的名称，发现参与的PI只有非常小的一部分重合，如德国的一位PI叫J Bedke。这两个研究执行时间上几乎处于同一时期，是由同样的医药公司支持，由不同的研究者来主导的。

这个研究的假设是怎么产生的呢？第一篇文章中，大部分诊断为肾癌的患者会产生过多的血管内皮生长因子（VEGF）。虽然舒尼替尼是治疗肾细胞癌的一线药物，但许多病人对这种抑制血管生长的药物有抵抗性。PD-L1抗体药物包括阿维鲁单抗有能为大家接受的安全性和持久的抗肿瘤活性。

而VEGF受体抑制剂拥有抗肿瘤血管生长效应和免疫调节作用。所以研究者假设联合一种免疫检查点抑制剂和一种靶向VEGF的抗血管生长疗法可以互为补充，改善效果。而第二篇研究中的帕博利珠单抗是一种PD-1单克隆抗体。

让我们来看看具体的研究内容和研究结果。第一项研究将参与者随机分为两组，一组接受每2周静脉输注阿维鲁单抗（10mg/kg体重）外加每天口服阿西替尼（5mg）两次，另一组每天口服舒尼替尼（50mg）一次且持续4周（6周为一个循环）。

在560名PD-L1阳性肿瘤的患者中，接受阿维鲁单抗和阿西替尼的中位无进展生存期为13.8月，接受舒尼替尼的中期无进展生存期为7.2月（疾病进展或死亡的HR为0.61，95% CI：0.47，0.79）。在所有参与者中，接受阿维鲁单抗和阿西替尼的中位无进展生存期为13.8月，接受舒尼替尼的中位无进展生存期为8.4月（疾病进展或死亡的HR为0.69，95% CI：0.56，0.84）。

第二项研究中，参与者随机分为两组，一组每3周静脉输注一次帕博利珠单抗（200mg）加每天口服两次阿西替尼（5mg），另一组在以6周为一个周期的前4周每天口服一次舒尼替尼（50mg）。帕博利珠单抗加阿西替尼组的中位无进展生存期是15.1月，而舒尼替尼组的中位无进展生存期是11.1月（疾病进展或死亡的HR为0.69，95% CI：0.57，0.84）。

可见，不同的团队通过阿西替尼分别与PD-L1抗体和PD-1抗体联用，产生了无进展生存期获益证据，但根据评论得知，尚未产生总生存期的获益证据。

可见，有的“双子星”源于同一个研究（1月3日和3月7日），有的“双子星”“妹妹”是“姐姐”工作的延续（1月17日和3月14日），有的是同一种药品治疗不同疾病（2月7日），有的是不同药品治疗类似的疾病（2月21日和3月21日）。看完这些有趣的双子星文章，感兴趣的读者可以留意后续的NEJM的“双子星”。

友情提示，4月18号最新一期的NEJM也出现了“双子星”研究哦~~

参考文献：

N Engl J Med 2019;380:23-32.

N Engl J Med 2019;380:33-44.

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N Engl J Med 2019;380:1103-15.

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