既往有观察性研究发现，体内25羟维生素D水平低与2型糖尿病风险存在相关性，但是，补充维生素D能否降低糖尿病的发生风险，一直缺乏证据支持。

6月7日，新英格兰医学杂志（NEJM）在线发表了一篇最新研究《Vitamin D Supplementation and Prevention of Type 2 Diabetes》，NEJM同步发布了针对该研究的述评《D2d — No Defense against Diabetes》，我们一起从这项研究中寻找答案吧。

维生素D充足对骨骼健康至关重要（表1），但维生素D与其他健康结局之间的关系尚不清楚。

表1 维生素D水平和健康结局

观察性研究、临床前数据和一些小型的生理学研究表明，低维生素D水平与胰岛β细胞功能受损以及胰岛素抵抗相关，由此产生了一种假设，补充维生素D或许可降低2型糖尿病的风险。随后有几项随机对照试验验证了这一假设。

NEJM发表的这项试验（D2d试验），是众多试验中规模最大的一个，众人对该研究的结果也期盼已久。D2d试验研究了维生素D补充剂是否可以延缓糖尿病前期人群的2型糖尿病发生。

研究概况

研究流程图如下图所示。在D2d试验中，2423名至少符合两项糖尿病前期标准（空腹血糖受损，糖耐量受损，糖化血红蛋白水平为5.7％~6.4％）的参与者，被随机分配到维生素D补充组（4000 IU/日）或安慰剂组。即使参与者在入组前每天服用含有维生素D的补充剂（剂量达1000 IU），也可以入组。

图 1 研究流程图

大多数参与者都有足够的维生素D水平，在基线时，血清25-羟基维生素D平均水平为28.0 ng / ml (69.9 nmol / L)，78.3％ (1897/2423) 的参与者至少为20 ng / ml（50 nmol / L）（表2）。

表2 参与者基线特征

研究主要结果

从99.1％的参与者中获得了随访数据，结果表明，2.5年随访期间，两组间的糖尿病发生情况没有显著差异。高剂量维生素D补充组中，有293名参与者进展为2型糖尿病，安慰剂组有323名参与者进展为2型糖尿病（事件发生率分别为9.39/100人年和10.66/100人年；HR 0.88; 95％CI，0.75-1.04；P = 0.12）。敏感性分析和亚组分析得到类似的结果。

图2. 在有2型糖尿病风险的成年人中，无糖尿病生存的KM曲线。

研究得到的HR 0.88并不排除维生素D的适度益处。如果补充维生素D确实对预防糖尿病有作用，那要么试验时间更长，要么规模更大，才能显示出这些影响。

有观察性研究显示在不同范围的维生素D水平中，维生素D与2型糖尿病的发生存在关联。然而，如果低维生素D确实会损害胰岛素分泌或胰岛素敏感性，那么在纠正维生素缺乏时，带来的效应才是最大的。事实上，在D2d试验中，对103名维生素D缺乏患者（<12 ng / ml）的数据进行事后分析显示，维生素D补充组发生糖尿病的HR为0.38（95％CI，0.18-0.80）。

然而，在预先设定的亚组分析中（图3），维生素D水平＜20 ng/ml的参与者，HR（0.87）基本上与≥20 ng/ml参与者的HR（0.89）相同。尽管亚组分析的效能不足，但也有所提示，可能将干预靶向有维生素D缺乏风险的人群，会产生更大的益处。

图3 预先设定的亚组分析

维生素D缺乏的相关因素包括年龄较大，黑人或亚裔，西班牙裔，肥胖和其他疾病。鉴于维生素D缺乏与2型糖尿病的相关因素有所重叠，观察性研究中发现的维生素D缺乏与2型糖尿病风险关联的强度，可能受到未测量混杂因素的影响而放大。 

D2d试验是一项设计良好的随机对照试验，旨在解决糖尿病预防的一个重要假设。如果维生素D对糖尿病预防有所益处，这些益处不太会在维生素D充足人群中出现。将目标靶向维生素D水平低于12 ng/ml的人群，他们之中许多人还有其他的糖尿病危险因素，维生素D补充是否会影响他们的β细胞功能，以及是否会对2型糖尿病发生产生影响，这或许是未来需要探索的研究问题。

参考文献：

1、N Engl J Med. 2019 Jun 7. doi: 10.1056/NEJMe1906815.

2、N Engl J Med. 2019 Jun 7. doi: 10.1056/NEJMoa1900906.

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