一场由安慰剂所引发的争议...

2022-07-07 来源：医咖会

2022年7月1日，心血管领域顶尖期刊《Circulation》（最新IF=39.918）发表了一篇社论（Editorial）[1]，基于结果矛盾的两项试验，讨论安慰剂对研究结果的干扰现象，并建议另做RCT来解决安慰剂所带来的问题。

https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCULATIONAHA.122.060649

良好设计和执行的随机对照试验（RCTs），可以用于药物审批或将治疗方案纳入临床指南。广义上讲，RCT可以分为两类：解释性试验，如干预措施对生物标志物的影响；临床结局试验，即治疗对患者的影响，包括生存期、生活质量或治疗费用等。

旨在指导或改变临床实践的大型RCT，通常会考察某种治疗策略能否减少关键的临床结局，如死亡、心肌梗死、卒中、住院、血运再重建和心绞痛症状。规模较小的试验，很多是为了建立生物标志物和关键临床结局之间的可能关联，但有人认为，在将这种关联解释为因果关系时，必须要谨慎。

鱼油有益吗？结果矛盾的两项大型试验

甘油三酯（TG）是体现心血管疾病风险的一个指标。流行病学研究和生物标志物数据表明，降低TG的干预措施可能对临床有益，但是这种疗法对临床结局的实际影响尚无定论。

2019年，Bhatt等[2]报告了REDUCE-IT试验的主要结果，显示在空腹TG为135-499mg/dL的心血管高风险患者中，与矿物油安慰剂组相比，二十碳五烯酸乙酯（ω-3脂肪酸）可将心血管事件风险降低约25%。

随刊社论指出，"该RCT发现的二十碳五烯酸乙酯的心血管益处，比基于甘油三酯变化所预测的益处药更大"，并建议做更多研究来了解与该疗法相关的生物机制，以及消除矿物油安慰剂的干扰作用。2019年底，美国FDA根据REDUCE-IT的结果批准了二十碳五烯酸乙酯的上市。

随后，又有一项大型试验[3]报告了不同的ω-3脂肪酸补充剂，即ω-3羧酸，与玉米油安慰剂的对比结果，显示对降低高危患者的主要心血管事件没有影响。

这两个看似矛盾的研究结果都来自设计良好的大型试验，引起了心血管学界关于该疗法对高危患者临床益处的质疑。在这些争论中，就包括这样一个问题：

在REDUCE-IT试验中，使用矿物油作为安慰剂，在多大程度上造成了治疗组和安慰剂之间的显著差异，换句话说，矿物油是否具有促炎症特性，从而放大了二十碳五烯酸乙酯的益处？

2022年7月1日，Ridker等在《Circulation》上发表了REDUCE-IT生物标志物子研究，试图为这场争论提供一些机制上的见解[4]。在这项子研究中，研究者比较了基线、12个月、24个月和研究结束时两个组的脂质代谢和炎症相关生物标志物情况（二十碳五烯酸乙酯，n=4089；矿物油，n=4090）。

在基线期，两个治疗组之间的所有数值都没有差异。二十碳五烯酸乙酯治疗组的患者，从基线期到12个月和24个月，炎症标志物的变化很小，LDL适度下降；在矿物油安慰剂组，炎症标志物和LDL与基线相比均有所增加，可见两个治疗组间的差异也可以由矿物油安慰剂组的变化来进行解释。二十碳五烯酸乙酯在12个月时TG下降，而矿物油组则出现轻度增加。

作者指出，要解决临床结局和生物标志物发现的这种脱节，需要进行另一项不将矿物油作为对照的RCT。