最新一期NEJM连发两文，聚焦糖尿病的治疗
2022年9月22日，《NEJM》（IF=176.079）最新一期出炉，有2篇文章报告了GRADE研究组的两项研究成果，关注不同糖尿病药物的降糖效果和对心血管结局的影响。
研究主要关注了四种降糖药物：甘精胰岛素U-100、格列美脲（磺脲类药物）、利拉鲁肽（胰高血糖素样肽-1受体激动剂）、西格列汀（二肽基肽酶-4抑制剂）。
第一项研究
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2200433
第一项研究[1]比较四种降糖药物联合二甲双胍，对维持2型糖尿病患者糖化血红蛋白（HbA1c）目标水平的效果。
研究纳入了正在接受二甲双胍治疗且HbA1c为6.8-8.5%的2型糖尿病患者。主要代谢结局是每季度测量的糖化血红蛋白水平≥7.0%。
研究对5047名2型糖尿病患者进行了平均5.0年的随访，结果显示：
- 四组的HbA1c≥7.0%的累积发生率有显著差异（P<0.001）。
- 甘精胰岛素组和利拉鲁肽组的主要结局发生率相似，低于格列美脲组和西格列汀组。
- 在基线HbA1c水平较高的参与者中，使用甘精胰岛素、利拉鲁肽和格列美脲的益处，似乎比使用西格列汀更大。
- 严重低血糖的发生率很低，格列美脲组的发生率（2.2%）高于甘精胰岛素（1.3%）、利拉鲁肽（1.0%）和西格列汀（0.7%）。
- 与其他组相比，利拉鲁肽组的患者报告了更多的胃肠道副作用，体重下降更多。
图. 主要结局的KM曲线
研究结果表明，四种药物联合二甲双胍治疗，都降低了糖化血红蛋白水平。甘精胰岛素和利拉鲁肽在达到和维持目标糖化血红蛋白水平方面更有效。
第二项研究
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2200436
第二项研究[2]评估四种降糖药物联合二甲双胍对2型糖尿病患者微血管和心血管结局的影响。
预设的微血管和心血管结局包括高血压和血脂异常，蛋白尿中度/重度增加或估计肾小球滤过率低于60ml/min/1.732，糖尿病周围神经病变，心血管事件（主要不良心血管事件[MACE]，心衰住院，或任一心血管疾病发生），死亡。
研究对5047名2型糖尿病患者进行了平均5.0年的随访，结果显示：
- 在高血压或血脂异常或微血管结局方面，各组之间没有显著差异。
- 各治疗组在MACE、心衰住院、心血管死亡或全因死亡方面没有显著差异。
- 在任一心血管疾病的发生率方面，各组间存在微小差异，甘精胰岛素、格列美脲、利拉鲁肽和西格列汀组分别为1.9/100人年、1.9/100人年、1.4/100人年和2.0/100人年。
图. 任一心血管疾病的累积发生率
研究结果显示，在2型糖尿病参与者中，四个治疗组的微血管并发症发生率和死亡率没有显著差异，在任一心血管疾病的发病率方面可能存在差异。
随刊述评
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe2210531
对于这两项研究，NEJM发表了随刊述评[3]，述评指出，GRADE研究纳入了没有心血管并发症的2型糖尿病患者。
既往2型糖尿病治疗中与心血管益处相关的研究，多来自已有心血管疾病参与者的心血管结局试验，这些都与二级预防有关。基于这些试验，两种新的具有心脏保护的降糖药物，即SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂的出现，将糖尿病治疗从单纯降糖策略转变为更综合的管理策略提供了空间。
现在的指南均强调多因素策略在患者管理中的重要性，不仅强调要针对血糖异常，还要针对高血压、血脂异常和高凝血症。这种转变得益于下述认知，即SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂所发挥的心脏保护作用，是由多因素特性决定而非单纯降糖特性决定。这种认识导致了指南做出以下强推荐，即无论血糖是否得到控制，对于已经有心血管疾病的2型糖尿病患者或有高风险的患者，应首先选择这些有心血管获益的药物。
这两项研究试图揭示2型糖尿病管理中一个经常被忽视的部分，即在没有发生心血管疾病的患者中控制血糖的首选方式。将试验设计为前瞻性、随机、开放标签的试验，终点评估采取盲法的决定是合理的。
局限性来讲，研究缺乏足够的吸烟数据，因为吸烟是微血管和大血管并发症的一个重要风险因素。另一个主要局限是缺乏SGLT2抑制剂治疗组，因为在试验开始时，FDA还没有批准这些药物。不同2型糖尿病亚型，在心血管和微血管结局方面似乎有不同的风险，这些研究方向在试验启动后会有所进展。
GRADE研究的结局应该从两个角度来看待，即代谢结局和预后结局。从代谢的角度来看，甘精胰岛素的效果并不令人惊讶，利拉鲁肽几乎和甘精胰岛素效果一样，这一点在一个开放标签的试验[4]中已经观察到，该试验证实了GLP-1受体激动剂的价值。
该试验的另一个局限性是缺乏参与者的血糖水平数据，特别是空腹血糖的信息。纳入的参与者在入组时的糖化血红蛋白水平为6.8%-8.5%，试验入组时的平均糖化血红蛋白水平为7.5%，这意味着许多参与者可能存在未知的空腹高血糖。
在5年的随访过程，达到次要代谢结局（糖化血红蛋白水平>7.5%）的试验参与者的比例很高（约50%），这一发现反映了2型糖尿病的不稳定、进展的特性，因此需要对患者进行定期的糖代谢评估并调整降糖治疗策略。
从预后的角度来看，利拉鲁肽可以预防心血管事件，包括心衰事件。REWIND试验[5]评估了度拉糖肽与2型糖尿病患者的心血管事件，其中三分之二的患者以前没有发生过心血管事件，本试验则进一步支持了GLP-1受体激动剂用于心血管疾病一级预防的观点。提示在2型糖尿病的管理中，早期使用此类药物值得考虑。
平均5年的随访时间可能还是有些短，无法期望对低风险人群的心血管结局产生强有力的影响，因此，还有很多问题等待解答。
参考文章：
1. N Engl J Med.2022 Sep 22;387(12):1063-1074.
2. N Engl J Med.2022 Sep 22;387(12):1075-1088.
3. N Engl J Med.2022 Sep 22;387(12):1136-1138.
4. Diabetes Obes Metab 2015;17:170-8.
5. Lancet 2019; 394:131-8.
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