UKB数据库分析：习惯晚睡晚起，与抑郁和焦虑风险增加相关

刚刚来源：医咖会

生物钟类型（chronotype）是指个体倾向于在不同时间段进行活动的偏好，常分为早晨型、晚间型和中间型。2026 年，《MedComm》（IF=10.7）发表了一项基于 UK Biobank 数据库的研究，纳入 24 万余名参与者，结果发现晚间型与抑郁/焦虑风险增加相关。

原文链接：https://doi.org/10.1002/mco2.70736

研究背景

生物钟类型通常分为早晨型（morning）、晚间型（evening）和中间型（intermediate）三类。早晨型定义为活动或睡眠较早，晚间型则表现为活动高峰延迟或睡眠推迟。既往研究表明，晚间型与多种不良健康结局相关，包括心血管疾病、糖尿病和肥胖等。

关于生物钟类型与精神健康的关系，既往研究结论不一致。部分研究发现，晚间型与抑郁风险增加相关，但也有研究未能发现生物钟类型对焦虑和抑郁的预测作用。现有研究存在生物钟类型定义和分类不一致、研究设计、样本量和研究人群差异等局限性，且多为横断面研究或小样本研究。此外，遗传风险和生活方式在生物钟类型与抑郁和焦虑关联中的作用尚不清楚。

本研究利用 UK Biobank 数据，探讨生物钟类型与抑郁和焦虑风险的关联，并评估遗传风险和生活方式在这一关联中的作用。

研究方法

研究人群

本研究为前瞻性队列研究，数据来源于 UK Biobank（UKB）。UKB 是一项大型纵向队列研究，于 2006-2010 年间在英国招募了约 50 万名 40-69 岁的参与者。

研究排除了基线患有抑郁或焦虑者（n=6379）、基线无生物钟类型数据者（n=58,312）、缺失遗传数据者（n=77,975）和缺失生活方式信息者（n=118,146）。最终纳入 242,391 名参与者进行分析。

生物钟类型评估

生物钟类型通过问卷调查评估，问题为"你认为自己是哪种类型？"。六个选项分别为：肯定是"晚间"型、更多是"晚间"型、更多是"早晨"型、肯定是"早晨"型、不知道、不愿回答。

为减少错分，研究将"更多是早晨型"和"更多是晚间型"归入"中间型"组，最终分为三组：肯定早晨型、中间型、肯定晚间型。

多基因风险评分

抑郁和焦虑的遗传风险采用多基因风险评分（PRS）量化。研究使用 PRScs 方法（一种贝叶斯方法，对 SNP 效应施加连续收缩先验）自行构建 PRS。

焦虑的病例 - 对照汇总统计数据，包含 17,310 名个体的 6,330,995 个 SNP。抑郁的汇总统计数据，包含 53,586 名个体的 9,874,287 个 SNP。

根据 PRS 将参与者分为三组：低遗传风险、中遗传风险、高遗传风险。

生活方式评分

综合生活方式指数由 9 个行为因素构成：吸烟状况、饮酒、身体活动、电视观看时间、睡眠时长、饮食摄入（水果和蔬菜摄入、油性鱼类摄入、红肉摄入、加工肉类摄入）。

不健康生活方式定义为：当前吸烟；每天或几乎每天饮酒；身体活动<150 分钟/周的中等强度或<75 分钟/周的剧烈运动；电视观看时间≥4 小时/天；睡眠<7 或>9 小时/天；水果和蔬菜<400 克/天；油性鱼类<1 份/周；红肉>3 份/周；加工肉类>1 份/周。

未加权总分范围为 0-9 分，分数越高表示健康风险越大。参与者分为三组：最健康（0-2 分）、中等健康（3-5 分）、最不健康（6-9 分）。

协变量

协变量通过有向无环图（DAGs）选择，包括：年龄、性别、国家、教育水平、家庭收入、就业状态和 Townsend 剥夺指数。连续和分类变量的缺失信息分别用性别特异性中位数值或缺失指示类别进行填补。

统计分析方法

采用 Cox 比例风险回归模型计算生物钟类型、遗传风险和生活方式与抑郁和焦虑关联的风险比（HR）和 95% 置信区间（CI）。随访时间从招募日期开始，至首次发生抑郁或焦虑、失访、死亡或随访结束（2018 年 2 月 28 日），以先发生者为准。

为评估遗传风险和生活方式与生物钟类型的联合关联，研究进行了联合分析，并检验了生物钟类型与遗传风险/生活方式的乘法交互作用。此外，用"mediation"包评估生活方式在生物钟类型与精神健康关联中的中介作用。

敏感性分析包括：排除随访前 2 年内发生的病例；分析抑郁时排除焦虑病例，分析焦虑时排除抑郁病例；额外调整高血压、糖尿病、BMI 和生活方式评分；排除缺失协变量者。

研究结果

基线特征

在 242,391 名参与者中，130,401 名（53.80%）为女性，平均年龄 56.88 岁。肯定早晨型、中间型、肯定晚间型的人数分别为 66,255、156,206 、19,930 名。

在总计 3,393,260.1 人年（抑郁）和 1,371,872.8 人年（焦虑）的随访中，分别发现 11,824 例（4.88%）新发抑郁和 10,051 例（4.15%）新发焦虑病例。

生物钟类型与抑郁/焦虑的关联

与早晨型相比，中间型（HR=1.09，95% CI 1.04-1.13）和晚间型（HR=1.45，95% CI 1.36-1.55）的抑郁风险更高，晚间型（HR=1.27，95% CI 1.18-1.37）的焦虑风险更高。

亚组分析（按性别和年龄分层）和敏感性分析结果稳健，表明与早晨型相比，晚间型与更高的抑郁和焦虑风险相关。

生物钟类型与遗传风险的联合关联

遗传风险与抑郁和焦虑呈正相关。与低遗传风险相比，中遗传风险和高遗传风险的抑郁 HR（95% CI）分别为 1.25（1.20-1.31）和 1.48（1.41-1.55），焦虑 HR（95% CI）分别为 0.95（0.91-1.00）和 1.05（1.01-1.11）。

联合分析显示，与低遗传风险且早晨型的个体相比，晚间型且高遗传风险的个体抑郁风险最高（HR=2.01，95% CI 1.81-2.23），焦虑风险也最高（HR=1.40，95% CI 1.24-1.58）。

生物钟类型与生活方式的联合关联

与最健康生活方式相比，中健康（HR=1.27，95% CI 1.23-1.32）和最不健康（HR=1.66，95% CI 1.52-1.82）生活方式的抑郁风险更高，中健康（HR=1.15，95% CI 1.10-1.19）和最不健康（HR=1.39，95% CI 1.25-1.54）生活方式的焦虑风险也更高。

联合分析显示，与最健康生活方式且早晨型的个体相比，晚间型且最不健康生活方式的个体抑郁风险最高（HR=1.99，95% CI 1.65-2.40），焦虑风险也最高（HR=1.69，95% CI 1.36-2.10）。

中介分析

由于生物钟类型可能与生活方式相关，研究进行了生活方式在生物钟类型与抑郁和焦虑关联中的中介分析。结果显示，生活方式在生物钟类型与抑郁和焦虑的关联中起中介作用，中介比例为 14.12%-14.70%。对于具体生活方式因素，吸烟和身体活动在关联中发挥更重要作用，中介比例为 4.93%-9.40%。

总结与讨论

核心发现

这项纳入 24 万余名参与者的前瞻性队列研究显示，中间型和晚间生物钟类型的个体抑郁风险更高，晚间生物钟类型的个体焦虑风险更高。此外，生物钟类型与遗传风险/生活方式存在联合关联，晚间型且高遗传风险或最不健康生活方式的个体抑郁和焦虑风险最高。生活方式可能在生物钟类型与抑郁和焦虑的关联中起重要作用。

与既往研究的对比

既往有少量研究探讨了生物钟类型与抑郁和焦虑的关联，但结果不一致。Vetter 等在一项女性队列中发现生物钟类型与抑郁风险相关。然而，Druiven 等在一项 4 年随访研究中发现，晚间生物钟类型不能预测焦虑和抑郁的持续病程。在 7 年随访研究中，生物钟类型的变化与抑郁变化相关，但与焦虑无关。

这种不一致可能源于多种因素，如生物钟类型的定义和分类不一致、研究设计、样本量和研究人群的差异等。Vetter 的研究在中老年女性中进行，Druiven 的研究在抑郁和焦虑患者及对照中评估生物钟类型与精神障碍变化的关系。

本研究覆盖20 万余人的人群，包括两种性别，随访时间长，调整了潜在协变量，并进行了亚组分析和多项敏感性分析验证结果，结论更为可靠。

联合关联的创新发现

本研究创新性地探讨了生物钟类型与遗传风险和生活方式对抑郁和焦虑的联合关联，既往对此研究较少。有限的研究来自芬兰国家 FINRISK 研究，但均为横断面设计且样本量相对较小。对于遗传风险，既往研究评估了生物钟类型的遗传关联，而非精神健康的遗传风险，也未评估生物钟类型与遗传风险对精神健康的交互作用。对于生活方式，既往研究仅评估了生物钟类型与单独生活方式因素的关联，如饮食、肥胖等。

本研究中，生活方式评估更为全面，纳入了更多因素。研究发现，晚间型且高遗传风险的个体抑郁和焦虑风险最高，提示识别高遗传风险对于抑郁和焦虑的预防也有价值，尤其是对于晚间型人群。因此，应采取措施鼓励人群保持早晨型生物钟类型，如通过新闻媒体或讲座宣传早晨型的益处和晚间型的不利影响。同时，应更多关注有抑郁和焦虑患者的家庭，这些家庭可能有更高的遗传风险。

结果表明，生活方式在生物钟类型与抑郁和焦虑的关联中也很重要。作为可改变的危险因素，改变不健康生活方式可能使晚间型个体大大受益，尤其是吸烟、身体活动、电视观看时间、水果和蔬菜摄入、油性鱼类摄入。这些都有助于抑郁和焦虑的早期预防和控制。

潜在机制

晚间生物钟类型与抑郁和焦虑风险增加的潜在机制尚不清楚。部分研究认为，较晚的生物钟类型由于与工作时间不匹配导致昼夜节律紊乱，可能导致脑障碍和精神障碍。昼夜节律由视交叉上核通过调节神经元活动、体温和激素信号设定。压力等环境因素也可改变昼夜节律。此外，与昼夜节律紊乱相关的精神障碍也可能涉及内分泌和分子机制。例如，昼夜节律基因表达丧失可能伴随褪黑素和皮质醇节律延迟，而精神障碍个体可出现褪黑素和皮质醇节律异常。这些潜在机制需要在未来研究中进一步证实。