2026年5月22日，《Nature Reviews Endocrinology》在线发表了一篇综述，总结了醛固酮合成酶抑制剂在心血管疾病领域的研究进展。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41574-026-01259-4#Abs1

药物阻断盐皮质激素受体已成为心血管疾病治疗的基石。但盐皮质激素受体拮抗疗法无法完全阻断由醛固酮介导的病理生理效应，许多患者仍存在显著的心血管残余风险。

醛固酮合成酶抑制剂作为一种新型治疗策略，显示出潜在的治疗价值。目前，共有四种口服醛固酮合成酶抑制剂，baxdrostat、lorundrostat、dexfadrostat phosphate和vicadrostat（BI 690517）进入临床试验Ⅱ期阶段，用以治疗难治性高血压、原发性醛固酮增多症及慢性肾病。其中，前两种已进入Ⅲ期试验。

表.醛固酮合成酶抑制剂

高血压及原发性醛固酮增多症

首项多中心、Ⅱ期安慰剂对照试验（BrigHTN）纳入248例难治性高血压患者[1]，随机分组至每日一次baxdrostat（三种剂量，0.5 mg至2 mg）或安慰剂，主要终点为基线至第12周收缩压的变化。结果显示，与安慰剂组相比，2 mg组收缩压降幅为−11.0 mmHg（P<0.001），1 mg组为−8.1 mmHg（P=0.003）。Baxdrostat还导致了血清钾水平升高，但仅有两名患者血钾≥6.0 mmol/l。试验中未观察到雌激素样反应或其他严重不良事件，也没有患者出现肾上腺皮质功能不全。

ADVANCE-HT是一项多中心、双盲、Ⅱb期安慰剂对照试验[2]，285例24小时平均动态血压≥130/80 mmHg患者被随机分配接受安慰剂、lorundrostat 50 mg每日一次（稳定剂量组），治疗4周后收缩压仍≥130 mmHg的患者，剂量上调至100 mg每日一次（剂量调整组）。主要终点为基线至第12周24小时平均收缩压的变化。

研究结束时，与安慰剂相比，稳定剂量组收缩压降幅为−9 mmHg，剂量调整组为−6 mmHg，较高剂量未显示额外获益。未出现安全信号，但两组分别有5%和7%的受试者出现血钾>6.0 mmol/l。

截至目前，仅两项小型多中心Ⅱ期临床试验评估了醛固酮合成酶抑制剂在原发性醛固酮增多症患者中的安全性与有效性。

一项试验显示[3]，dexfadrostat使中位醛固酮/肾素比值由15.3降至0.6，并使24小时动态收缩压较基线下降11 mmHg。该研究未记录到严重的安全性问题，且在常伴低钾血症的患者组中未观察到高钾血症的发生。

另一项为多中心、开放标签、前瞻性研究（SPARK）[4]，共纳入15例原发性醛固酮增多症患者，接受baxdrostat治疗（2–8 mg/d）。受限于样本量小且无安慰剂对照，难以精确量化baxdrostat的效应；但到第12周，所有患者的收缩压均有所下降，平均降幅为25 mmHg。14例患者的血浆醛固酮浓度及醛固酮/肾素比值恢复正常；血清钾水平升高，原有的低钾血症均得到纠正。

Ⅲ期BaxHTN研究纳入796例患者[5]，包括血压未控制（使用两种降压药物仍收缩压>140 mmHg）或难治性高血压（使用包括利尿剂在内的至少三种降压药物的情况下收缩压>140 mmHg）患者，两类患者各约一半。经过2周的安慰剂导入期后，患者被随机分配接受每日一次baxdrostat 1 mg（n=264）、baxdrostat 2 mg（n=266）或安慰剂治疗，治疗12周。研究结束时，1 mg baxdrostat组较安慰剂组的坐位收缩压降幅为−8.7 mmHg，2 mg组降幅为−9.8 mmHg（均P<0.001）。近40%的药物治疗者达到目标血压，而安慰剂组仅为20%。血清钾水平虽有小幅升高，但≥6.0 mmol/l的发生率在1 mg组为2.3%、2 mg组为3.0%，安慰剂组仅为0.4%（1例）。

Ⅲ期Launch-HTN研究纳入1083例血压未控制或难治性高血压患者[6]，平均61.6岁，46.9%为女性，29%为黑人。随机分配接受lorundrostat 50 mg每日一次、剂量递增50–100 mg每日一次或安慰剂治疗12周。主要终点为第6周自动诊室收缩压的变化；合并分析的50 mg lorundrostat组较安慰剂组收缩压下降9 mmHg（P<0.001）。安全性方面，lorundrostat组低钠血症、高钾血症及估算肾小球滤过率（eGFR）下降的报告频率高于安慰剂组，但因高钾血症停药者不足1%，临床相关的不良事件并不常见。总体不良事件发生率为50%，但大多数为轻中度。

综上所述，在针对血压未控制及难治性高血压患者的Ⅱ期和Ⅲ期试验中，baxdrostat与lorundrostat均显著降低血压，且未引发严重高钾血症。在两项针对原发性醛固酮增多症的小型随机对照试验中，baxdrostat与dexfadrostat亦有效降低了醛固酮水平及收缩压。

慢性肾脏病

vicadrostat（BI 690517）在Ⅰ期试验中显示[7]，可降低尿白蛋白/肌酐比值（UACR）。一项大型多国Ⅱ期随机对照试验[8]，纳入586例慢性肾脏病患者（eGFR 30–90 ml/min/1.73 m²且UACR 200–5000 mg/g），基线血清钾≤4.8 mmol/l。所有患者均因eGFR降低，接受肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂治疗而存在高钾血症风险。在为期8周的导入期内，患者接受恩格列净或安慰剂治疗，之后随机分配至vicadrostat组或安慰剂组。

与安慰剂相比，vicadrostat在第14周时剂量依赖性地显著降低UACR，且与恩格列净治疗无交互作用。高钾血症在安慰剂组中发生率为6%，无论是否联合恩格列净，最高剂量vicadrostat（20 mg每日一次）组高钾血症发生率为18%。vicadrostat组肾上腺皮质功能不全的体征发生率为2%，安慰剂组为1%。血清钾水平有所升高，大多数患者（86%）无需干预。

综上，在接受RAS抑制剂及恩格列净治疗的慢性肾脏病患者中，vicadrostat可剂量依赖性地减少蛋白尿，且无重大意外安全性问题，为慢性肾脏病治疗提供了额外的疗效获益。

一项Ⅱ期安慰剂对照随机试验在患有慢性肾脏病、微量白蛋白尿（UACR升高）及血压未控制的受试者中评估了baxdrostat的安全性和疗效[9]。患者被随机分配接受低剂量（0.5 mg至1 mg）或高剂量（2 mg，必要时可上调至4 mg）每日一次的baxdrostat或安慰剂组，治疗26周。超过75%的患者合并2型糖尿病；基线平均eGFR为44±14 ml/min/1.73 m²，中位UACR为714 mg/g，76%的受试者UACR≥300 mg/g。所有患者均已在最大耐受剂量下接受RAS抑制剂治疗至少4周。

与安慰剂相比，两个baxdrostat剂量组均显示出坐位收缩压和血浆醛固酮浓度的显著下降，eGFR轻度降低，且皮质醇水平无变化。安慰剂组高钾血症发生率为5%，合并分析的baxdrostat组为41%，但重度高钾血症分别仅3.1%（低剂量组）和4.7%（高剂量组）。未观察到其他相关不良事件。

因此，在因慢性肾脏病、微量白蛋白尿及联合RAS抑制剂治疗而高钾血症风险升高的血压未控制患者中，在试验的剂量范围内，vicadrostat和baxdrostat均能有效降低血压，仅在少数患者中引发重度高钾血症。

人群差异

目前尚未明确醛固酮合成酶抑制剂的降压疗效或安全性是否存在性别差异，特别是关于处于不同激素阶段的女性（包括围绝经期过渡阶段），在此期间醛固酮水平、肾素活性以及对盐皮质激素信号通路的血管敏感性均会发生显著变化。

目前，尚无关于妊娠期使用醛固酮合成酶抑制剂的研究数据，在获得专门的安全性数据之前，不建议在此人群中使用。

总结

醛固酮合成酶抑制剂或可使广大心血管疾病患者获益。

表.醛固酮合成酶抑制剂的临床应用指征

醛固酮合成酶抑制剂尤其适用于因难治性高血压致心血管事件极高危的人群。慢性肾脏病患者也可获益，即便在eGFR降低，且联合RAS抑制剂的情况下，醛固酮合成酶抑制剂仍能减少微量白蛋白尿而不诱发严重高钾血症。

大多数原发性醛固酮增多症患者会因各种原因无法接受治愈性肾上腺切除术，需终身接受盐皮质激素受体拮抗剂治疗，并需逐步加量以控制血压、纠正低钾血症及抑制肾素。但受雌激素样不良反应限制，男性患者往往难以滴定至有效剂量。醛固酮合成酶抑制剂为非甾体结构，与雄激素受体发生交叉反应的可能极小，因而极少出现此类副作用，有望成为这一患者人群的重要治疗选择。

尽管存在诸多未解决问题，现阶段仍可提出初步建议：

• 若醛固酮–盐皮质激素受体通路的主要异常在于醛固酮水平升高，如无法手术且不耐受盐皮质激素受体拮抗剂的原发性醛固酮增多症患者，优先选用醛固酮合成酶抑制剂；
• 若主要异常在于盐皮质激素受体过度激活，如心衰、盐皮质激素受体被皮质醇激活等，则优先选用盐皮质激素受体拮抗剂；
• 当醛固酮生成与盐皮质激素受体活性均增高时，如慢性肾脏病、难治性高血压，可能需联用两种药物。醛固酮合成酶抑制与盐皮质激素受体阻断并非竞争策略，而是靶向不同环节的互补手段。

参考文献：

1.N Engl J Med. 2023 Feb 2;388(5):395-405. doi: 10.1056/NEJMoa2213169. 

2.JAMA. 2023 Sep 26;330(12):1140-1150. doi: 10.1001/jama.2023.16029. 

3.EClinicalMedicine. 2024 Apr 6;71:102576. doi: 10.1016/j.eclinm.2024.102576. 

4.N Engl J Med. 2025 Jul 31;393(5):515-518. doi: 10.1056/NEJMc2508629. 

5.N Engl J Med. 2025 Oct 9;393(14):1363-1374. doi: 10.1056/NEJMoa2507109. 

6.JAMA. 2025 Aug 5;334(5):409-418. doi: 10.1001/jama.2025.9413.

7.Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2025 Jul;398(7):9083-9098. doi: 10.1007/s00210-025-03838-0. 

8.Lancet. 2024 Jan 27;403(10424):379-390. doi: 10.1016/S0140-6736(23)02408-X.

9.J Am Soc Nephrol. 2026 Feb 1;37(2):299-311. doi: 10.1681/ASN.0000000849. 

本文整理自：Nat Rev Endocrinol. 2026 May 22. doi: 10.1038/s41574-026-01259-4. 

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