2026年5月5日，《JAMA Network Open》（IF=11.7）发表了一篇系统综述与荟萃分析研究，使用来自MEDLINE、Embase和Web of Science Core Collection数据库的7892条记录筛选后的29项研究共6129名患者的数据，评估了免疫检查点抑制剂（ICI）给药时间与晚期实体瘤患者肿瘤学预后的关联。研究发现：较早时间（上午至中午时段）给予ICI与总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的改善显著相关。

研究背景

昼夜节律作为与昼夜循环同步的内在生物钟，调节包括免疫功能在内的众多生理过程。肿瘤微环境中免疫细胞的数量和功能以及程序性死亡配体1（PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）等免疫检查点分子的表达均随昼夜节律波动，提示其在肿瘤免疫逃逸中可能发挥作用。这催生了时间治疗学概念，旨在通过使药物给药时间与昼夜节律对齐来提高治疗效果。

多项研究探讨了免疫治疗给药时间与不同恶性肿瘤生存结局的关联，但现有证据多来自回顾性研究，仅1项随机临床试验（RCT）报道。既往综述纳入研究较少，且未全面考察癌症类型、ICI方案、伴随治疗及早晚定义差异的影响。

因此，本研究开展此项系统综述与荟萃分析，旨在评估ICI给药时间与晚期实体瘤患者肿瘤学结局的关联，明确时间调节免疫治疗的临床效用。

研究方法

研究人群/研究设计

本研究为一项系统综述与荟萃分析。使用MEDLINE（via PubMed）、Embase和Web of Science Core Collection数据库在2026年2月进行的综合文献检索，筛选评估晚期实体瘤接受ICI治疗患者的研究，排除血液系统恶性肿癌研究。

最终纳入29项研究共6129名患者，其中1项为RCT（210名非小细胞肺癌患者），1项为前瞻性队列研究（62名头颈部鳞状细胞癌患者），27项为回顾性队列研究（5857名患者），涵盖非小细胞肺癌、黑色素瘤、胃癌、头颈部鳞状细胞癌、肾细胞癌、食管癌、小细胞肺癌、尿路上皮癌、胆道癌、肝细胞癌等。纳入标准为RCT及前瞻性或回顾性队列研究，比较早 vs 晚时间ICI给药并报告OS和PFS；排除无原始患者数据的综述、信件、社论、病例报告、病例对照研究及非英文文章，重复队列纳入最新发表者。

ICI给药的时间分类w定义为预设的早期时间与晚期时间ICI给药的比较。各研究中早期与晚期的定义分为两类：10项研究（34%）应用简单时钟时间截断值（如15:00前 vs 15:00后输注）；19项研究（66%）应用基于输注比例的定义，按指定时间阈值前或后输送的输注比例分类患者（如≥80%输注在12:00前 vs 12:00后；>50%输注在14:00前 vs 14:00后）。

结局/终点

主要结局为OS和PFS，定义为早期 vs 晚期ICI给药的风险比（HR）及95% CI。次要结局为不良事件（AE）的发生率及特征。

统计学分析方法

采用DerSimonian-Laird逆方差法的随机效应模型合并对数HR及相应标准误，优先选取多变量分析中调整最充分的HR，若无调整估计则使用未调整HR。通过森林图展示合并HR及95% CI，使用Cochran Q检验和I²统计量（≥50%视为显著）评估异质性，显著异质性时进行敏感性分析（对整个数据集含高偏倚风险研究行留一法）。≥10项研究时通过漏斗图和Egger检验评估发表偏倚。按早晚定义（时钟截断 vs 输注比例）和ICI方案类型进行探索性亚组分析，双侧P<0.05认为有统计学意义。

研究结果

基线特征

本研究共纳入6129名晚期实体瘤参与者，来自29项研究，包括1项RCT（210名患者），1项前瞻性队列研究（62名患者），27项回顾性队列研究（5857名患者）。

平均/中位年龄跨度较大（如部分研究中位67岁，部分均值62.5岁等），男性占比约45%~90%不等（依癌症类型而异）。中位随访时间各异（如28.7个月、62.5个月等，部分未提供），发生了相应数量的OS和PFS事件（具体依各研究HR报告）。其中非小细胞肺癌2697名（38%），黑色素瘤688名（17%），胃癌520名（10%），头颈部鳞状细胞癌160名（7%），肾细胞癌336名（7%），食管癌182名（7%），小细胞肺癌397名（3%），尿路上皮癌105名（3%），胆道癌221名（3%），肝细胞癌751名（3%）。21项研究（72%）使用单药ICI，1项（3%）使用双药ICI（伊匹木单抗加纳武利尤单抗），7项（24%）含单双混合队列。11项研究（28%）涉及ICI伴随治疗（8项化疗，2项放疗，1项抗血管内皮生长因子抑制剂）。4项研究（14%）仅报告OS或PFS无HR故仅定性合成。

研究质量与偏倚风险评估

非随机研究偏倚风险评估工具（ROBINS-I）显示2项（7%）非随机研究有严重偏倚风险，26项（90%）为中等偏倚风险。严重偏倚研究中，Janopaul-Naylor等因基于机构流程和患者偏好决定给药时间可能存在选择偏倚和临床因素混杂；Goncalves等未用多变量模型处理混杂且小队列基线相似性仅用卡方检验。Huang等的RCT评为低偏倚风险（ROB 2工具）。

早期与晚期ICI给药的定义

10项研究用简单时钟截断（如15:00、11:00、14:30等前 vs 后）；19项研究用输注比例定义（如≥50%、≥80%、<20%等在某一时间前/后的输注比例）。主要荟萃分析接受各研究特定定义，并探索比较两种定义亚组。

总生存期的荟萃分析

27项研究的28个队列共5324名患者报告了OS的HR及95% CI。早期ICI给药与OS显著增加相关（HR=0.60；95% CI：0.51~0.70；P<0.001）。

按癌症分型：非小细胞肺癌（2643名；HR=0.58；95% CI：0.46~0.74；P<0.001），黑色素瘤（688名；HR=0.53；95% CI：0.33~0.86；P=0.01），胃癌（520名；HR=0.61；95% CI：0.49~0.77；P<0.001），肾细胞癌（336名；HR=0.60；95% CI：0.40~0.90；P=0.01），小细胞肺癌（397名；HR=0.37；95% CI：0.26~0.53；P=0.001），胆道癌（221名；HR=0.62；95% CI：0.41~0.93；P=0.02）均有显著获益；尿路上皮癌（HR=0.35；95% CI：0.12~1.00；P=0.05）无显著关联；头颈部鳞状细胞癌（HR=0.94；95% CI：0.48~1.86；P=0.86）和食管癌（HR=1.00；95% CI：0.15~6.46；P>0.99）无差异。总体异质性显著（I²=67%；Q检验P<0.001），分癌种中非小细胞肺癌、黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌异质性大，肾细胞癌无异质性。排除Amici等和Tanaka等后黑色素瘤和胃癌异质性消失。漏斗图和Egger检验无显著发表偏倚。限于调整HR研究（HR=0.57；95% CI：0.48~0.67）和未调整HR研究（HR=0.76；95% CI：0.57~1.02）均一致指向早期给药关联。

图.免疫检查点抑制剂给药时间与总生存期关联的森林图

无进展生存期的荟萃分析

23项研究共5087名患者报告了PFS的HR及95% CI。合并分析显示早期给药与PFS显著增加相关（HR=0.62；95% CI：0.54~0.71；P<0.001）。

按癌种：非小细胞肺癌（2354名；HR=0.60；95% CI：0.46~0.76；P<0.001），胃癌（520名；HR=0.62；95% CI：0.43~0.89；P=0.01），肾细胞癌（201名；HR=0.70；95% CI：0.50~0.98；P=0.04），食管癌（62名；HR=0.40；95% CI：0.22~0.72；P=0.002），小细胞肺癌（397名；HR=0.48；95% CI：0.36~0.65；P<0.001），胆道癌（221名；HR=0.55；95% CI：0.38~0.79；P=0.001），肝细胞癌（751名；HR=0.81；95% CI：0.69~0.96；P=0.01）有显著获益；尿路上皮癌（HR=0.43；95% CI：0.18~1.03；P=0.05）未达常规显著水平；黑色素瘤（HR=0.62；95% CI：0.33~1.15；P=0.13）和头颈部鳞状细胞癌（HR=0.83；95% CI：0.46~1.50；P=0.54）无差异。总体异质性显著（I²=68%；Q检验P<0.001），分癌种中非小细胞肺癌、黑色素瘤、胃癌、头颈部鳞状细胞癌异质性大。排除Amici等和Tanaka等后相应癌种异质性消失。漏斗图和Egger检验无显著发表偏倚。限于调整HR（HR=0.59；95% CI：0.50~0.69）和未调整HR（HR=0.74；95% CI：0.57~0.96）均一致。

图.免疫检查点抑制剂早晚给药与无进展生存期关联的森林图

探索性亚组分析

按时间定义分层的亚组分析

按早晚定义分层，时钟截断法（2421名；HR=0.56；95% CI：0.46~0.69；I²=67%）和输注比例法（2903名；HR=0.62；95% CI：0.49~0.79；I²=68%）均一致支持早期给药OS获益，两定义无显著差异。PFS方面时钟截断法（2060名；HR=0.57；95% CI：0.44~0.74；I²=80%）和输注比例法（3027名；HR=0.66；95% CI：0.57~0.77；I²=53%）也均支持早期获益且无显著差异。

按ICI方案类型分层的亚组分析

单药ICI（4202名；OS: HR=0.60；95% CI：0.49~0.73；I²=72%）、双药ICI（Nepote等41名；OS: HR=0.22；95% CI：0.05~0.92；P=0.03）、混合方案（1081名；OS: HR=0.63；95% CI：0.49~0.81）均显示早期给药OS获益且无方案间显著差异。PFS方面单药（4472名；HR=0.61；95% CI：0.52~0.71；I²=71%）、双药（41名；HR=0.35；95% CI：0.14~0.90；P=0.03）、混合（574名；HR=0.72；95% CI：0.54~0.95）也均一致。

不良事件

20项研究报告了AE结局，因报告不一致未行合并分析。总体上未观察到给药时间与AE发生率或严重程度的一致关联，各组间免疫相关不良事件（irAE）报道不一（如部分研究显示晚期组≥2级irAE更常见，部分显示早期组≥3级irAE更频，部分无差异）。

讨论

在本系统综述与荟萃分析中，早期时间ICI给药与生存增加相关。亚组分析显示非小细胞肺癌、胃癌、肾细胞癌、小细胞肺癌和胆道癌的OS和PFS均有显著获益。该关联在调整与未调整HR研究及多项探索分析中保持一致，提示结果稳健。未观察到给药时间与AE的明确关联，各研究AE报告不一致。这些发现提示时间治疗学可能具有临床相关性。

生物学机制可能反映昼夜节律与免疫系统的相互作用。免疫细胞含有内在时钟驱动细胞因子产生和吞噬等功能昼夜变异。癌症患者有时表现昼夜生物标志物紊乱（如休息-活动节律和皮质醇模式），可能通过免疫功能受损与较差预后相关。关键抗肿瘤细胞遵循昼夜模式；效应CD8⁺ T细胞在早晨至午后增加并达峰，树突状细胞对抗肿瘤反应施加严格昼夜控制，其迁移影响CD8⁺ T细胞反应和肿瘤生长。肿瘤微环境中巨噬细胞上PD-1表达和细胞毒性T细胞浸润也随昼夜节律波动。化疗时间治疗显示可比生存但减少特定毒性，支持药物给药与昼夜节律对齐以保护正常组织。本研究结果与生物钟机制在免疫治疗中相关的假说一致。

既往研究提示ICI给药时间与生存有关联但证据分散缺乏定量分析。我们在非小细胞肺癌识别的显著关联与近期显示早期给药生存优势的RCT一致。相反，Huang等报道食管癌晚期给药OS更优，假设晚期给药先于循环T细胞和B细胞夜间峰值可能增强夜间免疫，但该回顾性研究ICI药物异质、免疫化疗方案及输注比例法使时间作用解释复杂。

本荟萃分析提示优化ICI时间是改善结局的新策略。但临床转化需标准化时间定义并考虑患者层面昼夜生物学过程。探索分析中时钟时间和输注比例定义均支持早期ICI给药且无显著差异。实践中简单时钟时间法可能更易实施。个体昼夜谱可能偏移最佳时间，简单评估如休息-活动问卷可指导个性化安排。未来前瞻性试验应使用标准化时间定义并评估昼夜型引导安排是否与生存改善相关。

研究优势

• 本研究为系统综述与荟萃分析，全面检索了MEDLINE、Embase和Web of Science Core Collection三大数据库并遵循PRISMA指南。
• 纳入了包括RCT、前瞻性和大量回顾性队列在内的29项研究共6129名患者，样本量较大且涵盖多种晚期实体瘤类型。
• 进行了详尽的异质性探讨、留一法敏感性分析、发表偏倚评估（漏斗图、Egger检验）及按时间定义和ICI方案类型的探索性亚组分析，结果稳健性较好。
• 由两名作者独立提取数据和评估偏倚风险，减少了选择和信息偏倚。

研究局限性

• 大多数纳入研究为回顾性，存在选择偏倚和未测量混杂（如患者排程模式、体能状态、治疗线数或伴随治疗差异）。
• 主要OS和PFS分析显示显著异质性，敏感性分析未能完全解释，提示时间意义可能因患者特征、癌症类型或ICI药物而异。
• 缺乏标准化的给药时间定义，限制了基于证据的临床截断值确定。
• AE报告不一致且不完整，阻碍了毒性的荟萃分析，时间对毒性的作用尚不清楚。未来研究需聚焦多中心RCT以标准化时间定义和全面安全报告来验证。

研究结论

在这项纳入晚期癌症患者的系统综述与荟萃分析中，我们发现早期时间免疫治疗与总生存期和无进展生存期增加相关，尤其在非小细胞肺癌、肾细胞癌、胃癌、小细胞肺癌和胆道癌中。尽管目前RCT证据仅限于非小细胞肺癌，我们的发现强调了给药时间作为癌症免疫治疗中可改变因素的潜在相关性。需要前瞻性研究来确定观察到的关联是否为因果，并在不同癌症环境中定义标准化时间策略。

参考文献： JAMA Netw Open,2026;9;(5):e2610815. doi:10.1001/jamanetworkopen.2026.10815